光学活性医薬品合成を指向した超効率キラル合成プロセスの開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557305
• Research Category: Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 國枝 武久 熊本大学, 薬学部, 教授 (80012649)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高村 則夫 田辺製薬(株), 有機化学研究所, 所長 ; 石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
• Keywords: 2-オキサゾリジノン / 2-イミダゾリジノン / 2-アミノアルコール / 1、2-ジアミン / 不斉補助剤 / Diels-Alder反応 / aldol反応 / Michael反応

Research Abstract

2-オキサゾロンおよび2-イミダゾロンと環状ジエン類(アントラセン類やシクロペンタジエン誘導体)の[4+2]環化付加反応により、ビシクロ[2.2.2]及び[2.2.1]環系を有する2-オキサゾリジノン類、2-イミダゾリジノン類を合成し(1S,2R)-2-methoxy-1-apocamphanecarboxylic acidを用いるジアステレオマ-法による光学分割を行い、両対掌体を純粋かつ大量に合成するルートを開発することに成功した。これらの化合物のN-アシル体において、アルキル化反応、Diels-Alder反応、aldol反応、Michael反応を試み、不斉補助剤としての性能のチェックを行ったところ、9,10-ジメチルアントラセン及びヘキサメチルシクロペンタジエンとの付加体である4,5-(9,10-dihydro-9,10-dimethylanthraceno)oxazolidin-2-one(DMAOx),4,5-[3,5-(1,2,3,4,4,5-hexamethyl-1,4-cyclopentano)]oxazolidin-2-one(HMCOx),4,5-(9,10-dihydro-9,10-dimethylanthraceno)imidazolidin-2-one(DMAIm)らにおいては、ほとんど完全な立体制御が可能であることが明らかになった。
2-オキサゾリジノン体及び2-イミダゾリジノン体を開環することにより得られる、ビシクロ環骨格によりコンホメーションの固定された2-アミノアルコール類及び1,2-ジアミン類を不斉配位子とする金属錯体を用いた反応を各種検討し、高選択的反応をいくつか見いだしている。2-アミノアルコール類を用いる反応として、ZnEt_2によるアルデヒドのエチル化反応においては、高選択性ばかりではなく窒素上の置換基の種類によりエナンチオ選択性が完全に逆転するという他のものにはみられない特有の現象も明らかにしているほか、N-スルホニル体のLi塩によるメソ型環状酸無水物の開環反応においては従来酵素の力を借りずには困難であった完全な選択性を純粋に化学的に実現することに成功している。

Research Products

• [Publications] 石塚忠男: "高性能2-オキサゾリジノン系不斉補助剤の開発" 有機合成化学協会誌. 53. 95-103 (1995)
• [Publications] H.Imado: "Highly Effective Diastereodifferentiation of meso-Dicarboxylic Anhydrides Using Sterically Congested Chiral N-Sulfonylaminoalcohols." Tetrahedron Lett.36. 931-934 (1995)
• [Publications] 石塚忠男: "2-オキサゾリジノンを構築材とする2-アミノアルコール類のキラル合成" 薬学雑誌. 115. 460-475 (1995)
• [Publications] T.Ishizuka: "Synthetic Application of Chiral 4-Methoxy-2-oxazolidinone Synthons to 2-Amino Alcohols of Biological Interest." Heterocycles. 42. 837-848 (1996)
• [Publications] 石塚忠男: "2-オキサゾロンを反応素子とする不斉反応系の構築" 薬学研究の進歩-研究成果報告書-. 12. 1-11 (1996)