神経細胞死を防止する代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの設計と開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557306
• Research Category: Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小西 史朗 (株)三菱化学, 生命科学研究所, 研究員 ; 宮本 昌志 (株)キリンビール, 医薬探索研究所, 研究員 ; 伊沢 敏雄 (株)キリンビール, 医薬探索研究所, 研究員 ; 石田 美知子 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Keywords: 2-(carboxycyclopropyl)glycine / フッ素置換体 / 立体配座 / 神経細胞死 / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / NMDA型受容体 / uptake阻害

Research Abstract

2-(carboxycyclopropyl)glycine(CCG)にフッ素を付け、CCGのカルボキシル基の酸度を高める、ないしはカルボキシル基の回転をCCGより強固に固定するといった官能基の立体的配置の僅かな変動が、CCGの生理活性(代謝調節型グルタミン酸受容体の選択的活性化、NMDA様脱分極、uptake阻害など)にどのような影響を及ぼすのだろうかをテーマに、フッ素置換体である3′,3′-difluoro-CCG(3′-F_2CCG)の神経薬理学的性質をCCGを対照に比較検討した。グルタミン酸骨格の立体配座が伸展型である4つのフッ素置換体は全て脊髄運動神経細胞を脱分極させたが、その有効濃度は各々著しく異なっていた。L-CCG-IはmGluR1およびmGluR2/3を活性化する代謝調節型受容体アゴニストであることが知られているが、官能基の立体配置がL-CCG-Iに対応するL-3′-F_2CCG-Iは、L-CCG-Iと同様の性質を示し、かつその活性は3倍増大した。L-CCG-IIに対応するL-3′-F_2CCG-IIはL-CCG-IIより活性は著しく低かった。一方CCGの中で最も活性が強く、NMDA型受容体のアゴニストであるD-CCG-IIに対応するD-3′-F_2CCG-IIの活性はD-CCG-IIの1/10程度であった。これに対しD-CCG-Iとそれに対応するD-3′-F_2CCG-Iはほとんど同じ活性を示した。フッ素置換CCG誘導体がCCGより一層グルタミン酸骨格の立体配座を規定していると考えられることから、3′-F_2CCGはL-グルタミン酸と受容体の結合をアゴニストの立体配座の側面から研究するプローブとして更に有用なものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Poncer, J-C.: "Dual modulation of synaptic inhibition by distinct metabotropic glutamate receptors in the rat hippocampus." J. Physiol.485. 121-134 (1995)
• [Publications] Tsuji, K.: "Neurotoxicity of acromelic acid in cultured neurons from rat spinal neurons." Neurosci.68. 585-591 (1995)
• [Publications] Ishida, M.: "Novel agonists for metabotropic glutamate receptors : trans-and cis-2-(2-carboxy-3-methoxymethylcyclogropylglycine(trans-and cis-MCG-I)." Neuropharmacol.34. 821-827 (1995)
• [Publications] Opitz, T.: "Metabotropic glutamate receptor subtypes differentially influence neuronal recovery from in vitro hypoxia/hypoglycemia in rat hippocampal slices." Neurosci.68. 989-1001 (1995)
• [Publications] Bruno, V..: "Activation of class II or III metabotropic glutamate receptors protects cultured cortical neurons against excitotoxic degeneration." Eur. J. Neurosci.7. 1906-1913 (1995)
• [Publications] Kwak, S.: "Neurotoxicity of DCG-IV, a potent agonist for class II metabotropic glutamate receptors, in the rat." Neurosci.(印刷中).
• [Publications] Kamiya, H.: "Activation of metabotropic glutamate receptor type 2/3 supresses transmission at rat hippocampal mossy fiber synapse." J. Physiol.(印刷中).
• [Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸と神経細胞死" 脳と発達. 27. 104-112 (1995)
• [Publications] Zhao, F.-Y.: "Subtypes of tachykinin receptors on tonic and phasic neurones in coeliac ganglion of guinea-pig." Br. J. Pharmacol.115. 25-30 (1995)
• [Publications] Kim, J.-I.: "Three dimensional solution structure of the calcium channel antagonist ω-agatoxin IVA : consensus molecular folding of calcium channel blockers." J. Mol. Biol.250. 659-671 (1995)
• [Publications] Taoka, M.: "Increased level of NK-1 tachykinin receptor gene expression during early postnatal development of rat brain." Neuroscience. (印刷中).