神経細胞死を防止する代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの設計と開発

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557306
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小西 史朗 (株)三菱化学生命科学研究所, 研究員 ; 宮本 昌志 (株)キリンビール, 医薬探索研究所, 研究員 ; 伊澤 敏雄 (株)キリンビール, 医薬探索研究所, 研究員 ; 宇山 佳明 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20281686) ; 石田 美知子 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Keywords: 長期抑圧 / シナプス伝達 / 神経可塑性 / priming / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / グルタミン酸トランスポーター / グルタミン酸

Research Abstract

2-(2-carboxy-3,3-difluorocyclopropyl)glycineの8個の構造異性体を入手して、その薬理学的活性を測定し、これらの化合物がグルタミン酸受容体の生理学的機能を研究する上で極めて有用なプローブであることを見いだした。これらの脱分極活性は対応する2-(carboxyxyxlopropyl)glycine (CCG)よりも増大するものと、著しく減少するものとに分かれた。F2CCG-I [(2S,1'S,2'S)-2-(2-carboxy-3,3-di-fluorocyclopropyl)glycine]は(2S,1'S,2'S)-2-(carboxyxyxlopropyl)glycine (L-CCG-I)の約3倍ほど強力な代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)のアゴニストである。一旦、F2CCG-Iで新生ラット摘出脊髄標本を短時間処理すると、完全に洗浄した後でも、本来何の応答も起こさない極めて低濃度のグルタミン酸により、シナプス伝達が数時間顕著に抑制をうける。いわゆるprimingの現象である。このF2CCG-I適用後のグルタミン酸によるシナプス応答の減少は、グルタミン酸の感受性が数百倍以上も高まった現象と解釈できる。まだこの現象のメカニズムは明らかになっていないが、学習・記憶の生理学的メカニズム検討のためのモデルとなりうる可能性が強い。F2CCG-IでmCluRの活性化後に、グルタミン酸によってシナプス伝達の長期抑圧が生ずるが、既存のいかなるアゴニストを用いても、これらの現象は起こらず、既に認知されている如何なるメカニズムでも説明が困難である。この機構を解明することは、新たなシナプス伝達機構の存在を提示することにつながる。他の3',3'-difluoro-CCGに比べて、特にF2CCG-Iはグルタミン酸受容体の生理学的機能を研究する上で極めて有用な薬理学的プローブである。

Research Products

• [Publications] Kwak,S.: "Neurotoxicity of DCG-IV,a potent agonist for class II metabotropic glutamate receptors,in the rat." Neurosci.73. 687-695 (1996)
• [Publications] Kamiya,H.: "Activation of metabotropic glutamate receptor type 2/3 suppresses transmission at rat hippocampal mossy fiber synapse." J.Physiol.493. 447-455 (1996)
• [Publications] Mitoma,H.: "Long-lasting facilitation potentiation of inhibitory by monoaminergic and transmission by aminergic and cAMP-dependent mechanismin in rat GABAergic synapses." Neurosci.Lett.217. 141-144 (1996)
• [Publications] Konishi,S.: "Cerebellar GABAergic transmission reciprocally regulated by monoaminergic receptor-operated facilitation and metabotropic glutamate receptor-operated inhibition." Pharm.Rev.Comunic.8-No.2. 169-172 (1996)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸研究の歴史と現在の動向." 精神神経薬理. 18. 345-365 (1996)
• [Publications] 石田美知子: "代謝調節型グルタミン酸受容体と神経細胞死." 精神神経薬理. 18. 419-425 (1996)
• [Publications] 小西史朗: "興奮性および抑制性シナプス." Clinical Neuroscience. 14. 916-921 (1996)
• [Publications] Miyamoto,M.: "Anticonvulsive and neuroprotective actions of a potent agonist (DCG-IV) for class II metabotropic glutamate receptors against intraventricular kainate in the rat." Neurosci.77. 131-140 (1997)
• [Publications] 篠崎温彦: "グルタメート" 精神神経薬理. 19. 154-155 (1997)
• [Publications] Uyama,Y.: "DCG-IV,a potent metabotropic glutamate receptor agonist,as an NMDA receptor agonist in the rat cortical slice." Brain Res.(印刷中).
• [Publications] Kwak,S.: "Amiotrophic Lateral Sclerosis:Progress and Perspectives in Basic Research and Clinical Application" Nakao,I.,and Hirano,A., 265 (1996)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Recent Advances in Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicine" Watanabe,Y.,Farnsworth,N.R. and Shibuya,K.(印刷中),
• [Publications] Shinozaki,H.: "Metabotropic Glutamate Receptors and Brain Function" Moroni,F.,Nicoletti,F.and Pellegrini-Giampietro,D.E.(印刷中),
• [Publications] 篠崎温彦: "医系薬理学" 後藤勝年,他(印刷中),