テレオシジンをリ-ド構造とする新規抗HIV化合物のデザイン,合成と活性評価

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557377
• Research Category: Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 遠藤 泰之 東京大学, 薬学部, 助教授 (80126002)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 影近 弘之 東京大学, 薬学部, 助手 (20177348)
• Keywords: 医薬品化学 / 有機合成化学 / 立体配座 / 抗HIV化合物 / 発癌プロモーター / 核磁気共鳴スペクトル

Research Abstract

本年度の研究計画に基づきテレオシジンの分子構造と抗HIV活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。
(1)teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物(benzolactam-V8-310(炭素数10)をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、その疎水性部分の活性への関与を検討するために、疎水性部分に関して異なる長さ(炭素数2から18の直鎖アルキル基)、異なる形状(炭素数5から16のシクロアルキル基およびadamantylmethyl基)を導入した化合物を合成する一般法を確立するとともに合成を行い、炭素数10から14のbenzolactam-V8誘導体に一次評価法として採用したHL-60細胞の増殖抑制能を指標とする活性の極大があることを見い出した。これはフォルボールエステル類、インゲノールエステル類との共通点であり、疎水性側鎖の共通した生理的役割が示唆された。
(2)benzolactam-V8-310の2つの不斉炭素に対する4つの光学異性体を必要量合成し、S,Sの立体配置を有する(-)-benzolactam-V8-310が最大のHL-60細胞の増殖抑制能と抗HIV活性を有し、作用濃度/細胞毒性濃度比も最大である結果を得た。

Research Products

• [Publications] 遠藤泰之: "発癌プロモーターの活性立体構造の解析" RADIOISOTOPES. 45. 95-104 (1996)
• [Publications] Yasuyuki Endo et al.: "Synthesis, Conformation and Biological Activity of Teleocidin Mimics,Benzolactoms" Journal of the American Chemical Society. 118(印刷中). (1996)