テレオシジンをリ-ド構造とする新規抗HIV化合物のデザイン,合成と活性評価

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557377
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Section: 試験
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 遠藤 泰之 東京大学, 薬学部, 助教授 (80126002)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 影近 弘之 東京大学, 薬学部, 助手 (20177348)
• Keywords: 発がんプロモーター / 抗HIV化合物 / 分子設計 / 化学合成 / テレオシジン / ステロイド / プロテインキナーゼ

Research Abstract

本年度の研究計画に基づきテレオシジンの分子構造と抗HIV活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。
(1)teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物BL-V8-310(炭素数10)をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、その疎水性部分の活性への関与を検討するために、BL-V8-310をもとに疎水性部分(炭素数10)を官能基化の可能な位置に移した化合物をデザイン、合成した。疎水性置換基をベンゼン環の隣に位置にしたBL-V8-210は一次評価法として採用したHL-60細胞の増殖抑制試験において、原化合物の1/30の活性であった。また、その位置にさらに嵩高いアルキル基をもつBL-V8-23TMは1/1000にまで活性が低下した。
(2)上記に2つの新規化合物は細胞内情報伝達に深く関与するプロテインキナーゼCとの結合親和性においてもHL-60細胞の増殖抑制試験とほぼ同様の結果を得た。
(3)最近、プロテインキナーゼCのサブタイプのPKC deltaの立体構造がX先結晶解析により明らかにされた。本研究で扱うbenzolactamの骨格をその立体構造に対して、ドッキングシュミレーションを行うと、活性が低下した化合物で立体障害のために結合が抑制されることを見出した。

Research Products

• [Publications] Yasuyuki Endo: "Synthesis,Conformation and Biological Activity of Teleocidin Mimics,Benzolactams.A Clarification of the Conformational Flexibility in Structure-activity Studies of Teleocidins." J.Am.Chem.Soc.,. 118. 1841-1855 (1996)
• [Publications] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters.Synthesis and Activity of 9-Alylated Benzolactams." Chem.Pharm.Bull.44. 1138-1140 (1996)
• [Publications] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters,Synthesis and Acitivity of Benzolactams with Alkyl Substituents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45(印刷中). (1997)
• [Publications] 遠藤泰之: "発がんプロモーターの活性立体構造の解析" RADIOISOTOPES. 45. 95-104 (1996)