1997 Fiscal Year Annual Research Report
テレオシジンをリ-ド構造とする新規抗HIV化合物のデザイン・合成と活性評価
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07557377
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
遠藤 泰之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
影近 弘之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20177348)
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| Keywords | 発がんプロモーター / 抗HIV化合物 / 分子設計 / 化学合成 / プロテインキナーゼ / テレオシジン / ステロイド |
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| Research Abstract |
本年度の研究計画に基づきテレオシジンの分子構造と抗HIV活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。
(1)既に、teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物benzolactam類(BL-V8-310(炭素数10))をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、benzolactam類の構造をプロテインキナーゼCのサブタイプのPKC deltaのX線結晶解析の立体構造へのドッキングシュミレーションを行うことにより、teleocidin-benzolactamのPKCへの結合様式を明らかにした。
(2)上記の結果は、benzolactam類の疎水性領域の種々の誘動体合成と活性評価の段階で、最も活性の高いBL-V8-310のアルキル側鎖を隣接炭素に移動したBL-V8-210で活性が1/50、になることの疑問解決に寄与した。すなわち、リガンドとPKCの結合に障害となる立体要因があることが示唆された。この問題を明確に示すため、環状のアルキル基を有するBL-V8-23TM,BL-V8-DM1,BL-V8-DM3を設計、合成した。これらのPKC親和性の評価の結果、benzolactam類8位周辺の立体的崇高さがPKCのSer240,Met239のコンタクトにより活性を著しく減弱(1/1000)させることを明らかにした。
(3)本研究のこれまでの結果から得られたPKCとリガンドの情報から、さらに活性/毒性比の高い抗HIV活性化合物の開発を目指し、ステロイド骨格を利用して、benzolactam類の活性発現要素を導入して、分子設計した化合物の合成を行い、その幾つかに一次評価法として採用したHL-60細胞の増殖抑制試験、PKC親和性に優れた化合物を見いだした。
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[Publications] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters. Synthesis and Activity of Benzolactams with Alkyl Substituents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45. 424-426 (1997)
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[Publications] Akiko Itai: "Advanced Computational Docking of Two Teleocididn Congeners to Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ." Chem.Pharm.Bull.45. 573-575 (1997)
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[Publications] Yasuyuki Endo: "A Novel Conformational Consttrained Analogues of Diacylglycerol. Protein Kinase C Affinity of Simplified Compounds Based on 6-Membered Lactam Moiety." BioMed.Chem.Lett.7. 2997-3000 (1997)
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[Publications] Yasuyuki Endo: "A Clarification of the Binding Mode of Teleocidin and Benzolactams to the Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ by Synthesis of Hydrophobically Modified,Teleocidin-mimicking Benzolactams and Computational Docking Simulation." J.Med.Chem.41(印刷中). (1998)
