1995 Fiscal Year Annual Research Report
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07558088
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
桑嶋 功 東京工業大学, 理学部, 教授 (50016086)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森平 浩一郎 山之内製薬(株), 第四創薬研究所, 研究員
堀口 良昭 東京工業大学, 理学部, 助教授 (80209296)
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| Keywords | タキソ-ル / 制癌活性 / 抗癌剤 / 全合成 / 活性類縁体 |
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| Research Abstract |
タキソ-ルは北米西海岸に自生する太平洋いちいから産する微量天然物であるが、近年、その制癌活性が注目され、欧米の製薬企業により抗癌医薬品として実用化の段階に入っている。その反面、天然からの供給が不足しており、これが大きな問題となっているために化学合成による大量供給が望まれている。しかし、タキソ-ル自身は最も合成困難とされる天然有機化合物の1つであり、これまでに3つの研究室から全合成例が報告されているが、大量合成に有効な合成法は確立されていない。本研究はタキソ-ルの実践的合成法の確立と活性類縁体の探索を目的として行った。
その成果として、タキソ-ルのABC環に相当する3環性骨格を有する合成中間体の合成に成功している。そのものはタキソ-ルの全合成に必要な官能基を正しい立体化学で備えている。申請者が開発したルイス酸存在下におけるジエノールシリルエーテルとアセタールの分子内8員環閉環反応を鍵段階として用いることにより、短段階で効率良くその合成中間体を得ることができる。したがって、実践的な全合成法の実現が可能と思われる。一方、シンプルな構造を有する活性類縁体を探索するために、タキソ-ルの構造活性相関と計算化学を用いた分子モデリングを考慮に入れた分子設計に基づいて、上記合成中間体を適宜、化学修飾した化合物の合成を行っている。その過程において、タキソ-ルとは全く異なる骨格を持つ化合物がタキソ-ルと類似した立体的構造を有することを見い出している。特に活性発現に重要とされる部位の空間的配向が酷似しており、抗癌活性の発現が期待される。近々、これらの化合物の生理活性試験を行う予定である。
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