1995 Fiscal Year Annual Research Report

新規作用機作を有する免疫抑制剤の開発

Research Project

Project/Area Number	07558090
Research Category	Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
Research Institution	Setsunan University
Principal Investigator	藤多哲朗摂南大学, 薬学部, 教授 (40027024)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	千葉健治吉富製薬株式会社, 創薬第一研究所, 主任研究員佐々木重夫台糖株式会社, 研究所, 主任研究員浜道則光京都薬科大学, 研究員 (60054011) 西出喜代治京都薬科大学, 講師 (10237711)
Keywords	免疫抑制剤 / ISP-I / 冬虫夏草 / mycestericin / ツクツクボウシタケ / 2-alkyl-2-aminopropanediol / サクロスポリン / FK506
Research Abstract	免疫抑制剤は、臓器移植の際に起こる拒絶反応の抑制や自己免疫疾患など、いわゆる難病に必要な医薬品である。サイクロスポリン(CsA)とFK506の出現により臓器移植の成功率は格段に上昇した。しかしながら、両薬剤は、ほぼ同一作用機作に基づいて薬効を示すことから、副作用も類似している。それゆえ、新規作用機作を有する免疫抑制剤の開発が求められている。本研究は、冬虫夏草菌類の一種ツクツクボウシタケの培養液から発見されたISP-Iをリ-ド化合物として新規作用機作を有する免疫抑制剤を開発した。すなわち、ISP-IはIL-2に対する応答性を抑制することによりCTLの増殖を阻害することから,CsAやFK506と異なる作用機作を有することが判っている。本研究において、下記に示す結果を得た。 1.ISP-Iから新規免疫抑制剤への展開:ISP-Iのカルボン酸部分の還元体に活性を認め、さらに毒性の顕著な低下を認めた。本誘導体は2-amino-1,3-propanediol構造を有することから、2-alkyl-2-aminopropanediol誘導体を多数合成し、構造活性相関について調べた。その結果、活性が強くて、毒性の低い化合物としてpentadecyl体を選択した。これを基本構造として、アルキル側鎖にベンゼン核を導入したところ、FTY720:(2-amino-2-[2-(4-octylpheny)ethyl-1,3-propanediolに到達した。本物質は新規免疫抑制剤として期待される。 2.ISP-Iの合成:2-aminomalonic esterとD-Valineからなる誘導体に選択的不斉アルドール反応を用いてISP-Iを合成した。 3.Mycestericin類の構造決定と合成:ISP-I生産菌Myceria steriliaから分離されたMycestericinE, Gの構造を解明すると共にそれらの合成を完成した。 4.ISP-Iの作用機構:ISP-Iはスフィンゴ脂質生合成の初期段階であるserine-palmytoyl transferase作用を阻害することが判明した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] 藤多哲朗他9名: "Simple Compounds, 2-Alkyl-2-Amino-1,3-Propanediols have Potent Immunosuppressive Activity" BioMed. Chem. Lett.5(8). 847-852 (1995)
[Publications] 藤多哲朗他6名: "Deign, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of 2-Substituted-2-Amino-1,3,-Propanediols: Discovery of a Novel Immunosuppressant, FTY720" BioMed. Chem. Lett.5(8). 853-856 (1995)
[Publications] 藤多哲朗他4名: "Serin Palmitoyltransferase is the Primary Target of a Sphingosine-like Immunosuppressant, ISP-I/Myriocin" BioChem. Biophys. Res. Comm.211(2). 396-403 (1995)
[Publications] 藤多哲朗他6名: "Asymmetric Total Synthesis of ISP-I(Myriocin, Thermozymocidin), a Potent Immunosuppressive Principle in the Isaria sinclairii Metabolite" Tetrahedon Lett.36(12). 2097-2100 (1995)
[Publications] 藤多哲朗他6名: "2-Substituted 2-Aminoethanol: Minimum Essential Structure for Immunosuppressive Activity of ISP-I(Myriocin)" BioMed. Chem. Lett.5(16). 1857-1860 (1995)
[Publications] 藤多哲朗他6名: "Determination of Absolute Configurations and Total Synthesis of New Immunosuppessants, Mycestericins E and G" Tetrahedon Lett.36(47). 8599-8602 (1995)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

新規作用機作を有する免疫抑制剤の開発

Principal Investigator

藤多 哲朗 摂南大学, 薬学部, 教授 (40027024)

Research Products

[Publications] 藤多哲朗 他9名: "Simple Compounds, 2-Alkyl-2-Amino-1,3-Propanediols have Potent Immunosuppressive Activity" BioMed. Chem. Lett.5(8). 847-852 (1995)

[Publications] 藤多哲朗 他6名: "Deign, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of 2-Substituted-2-Amino-1,3,-Propanediols: Discovery of a Novel Immunosuppressant, FTY720" BioMed. Chem. Lett.5(8). 853-856 (1995)

[Publications] 藤多哲朗 他4名: "Serin Palmitoyltransferase is the Primary Target of a Sphingosine-like Immunosuppressant, ISP-I/Myriocin" BioChem. Biophys. Res. Comm.211(2). 396-403 (1995)

[Publications] 藤多哲朗 他6名: "Asymmetric Total Synthesis of ISP-I(Myriocin, Thermozymocidin), a Potent Immunosuppressive Principle in the Isaria sinclairii Metabolite" Tetrahedon Lett.36(12). 2097-2100 (1995)

[Publications] 藤多哲朗 他6名: "2-Substituted 2-Aminoethanol: Minimum Essential Structure for Immunosuppressive Activity of ISP-I(Myriocin)" BioMed. Chem. Lett.5(16). 1857-1860 (1995)

[Publications] 藤多哲朗 他6名: "Determination of Absolute Configurations and Total Synthesis of New Immunosuppessants, Mycestericins E and G" Tetrahedon Lett.36(47). 8599-8602 (1995)

藤多哲朗摂南大学, 薬学部, 教授 (40027024)

[Publications] 藤多哲朗他9名: "Simple Compounds, 2-Alkyl-2-Amino-1,3-Propanediols have Potent Immunosuppressive Activity" BioMed. Chem. Lett.5(8). 847-852 (1995)

[Publications] 藤多哲朗他6名: "Deign, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of 2-Substituted-2-Amino-1,3,-Propanediols: Discovery of a Novel Immunosuppressant, FTY720" BioMed. Chem. Lett.5(8). 853-856 (1995)

[Publications] 藤多哲朗他4名: "Serin Palmitoyltransferase is the Primary Target of a Sphingosine-like Immunosuppressant, ISP-I/Myriocin" BioChem. Biophys. Res. Comm.211(2). 396-403 (1995)

[Publications] 藤多哲朗他6名: "Asymmetric Total Synthesis of ISP-I(Myriocin, Thermozymocidin), a Potent Immunosuppressive Principle in the Isaria sinclairii Metabolite" Tetrahedon Lett.36(12). 2097-2100 (1995)

[Publications] 藤多哲朗他6名: "2-Substituted 2-Aminoethanol: Minimum Essential Structure for Immunosuppressive Activity of ISP-I(Myriocin)" BioMed. Chem. Lett.5(16). 1857-1860 (1995)

[Publications] 藤多哲朗他6名: "Determination of Absolute Configurations and Total Synthesis of New Immunosuppessants, Mycestericins E and G" Tetrahedon Lett.36(47). 8599-8602 (1995)