1995 Fiscal Year Annual Research Report
メタボトロピック・グルタミン酸受容体のアゴニスト・アンタゴニストの検索と機能解析
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07558223
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Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中西 重忠 京都大学, 医学研究科, 教授 (20089105)
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| Keywords | メタボトロピック・グルタミン酸受容体 / アゴニスト / アンダゴニスト / フェニルグリシン誘導体 / AMPA誘導体 / 活性-構造相関 |
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| Research Abstract |
本研究は、グルタミン酸受容体の中でこれまで研究の遅れていたメタボトロピック受容体(mGluR)の機能を明らかにするために、クーロン化したmGluRを発現している細胞を用いて、特異的アゴニスト、アンタゴニストを検索、同定することである。ブリストル大学のワトキンス教授の研究協力を得て同博士のグループが合成した22種類にのぼるphenylglycine及びphenylalanineの誘導体を用い、8種類からなるmGluR群の中でクラスI、II、IIIを代表するmGluR1、mGluR2及びmGluR6に対するアゴニスト及びアンタゴニストの選択性と効力を決定し、置換した基と位置によって一定の法則を示すアゴニスト及びアンタゴニストの活性-構造相関が存在することを明らかにした。又α位にメチル基及びエチル基を付加すると、アゴニストがアンタゴニストに変換されることを示し、今後のmGluRのアンタゴニスト開発の道を開いた。一方、王立デンマーク大学のKrogsgaard-Larsen教授の研究協力を得て、上述した方法を用い一連の2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionate(AMPA)の誘導体の活性と特異性も検討し、この研究においても、新しいmGluRのアゴニストを同定することに成功し、中でもhomo-AMPAがmGluR6に特異的なアゴニスト活性を示し、本物質が初めてのmGluR6の選択的アゴニストであることを考えると、homo-AMPAは今後mGluR6の機能を調べる上で極めて有効なtoolとなるという興味ある成果を得た。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Shigetada Nakanishi, et al.: "Second-order neurons and receptor mechanisms in visual and olfactory information processing." Trends in Neuroscience. 18. 359-364 (1995)
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[Publications] Masayuki Masu, et al.: "Specific deficit of the ON response in visual transmission by targeted disruption of the mGluR6 gene." Cell. 80. 757-765 (1995)
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[Publications] Mineto Yokoi, et al.: "Refinement of odor molecule tuning by dendrodendritic synaptic inhibition in the olfactory bulb." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92. 3371-3375 (1995)
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[Publications] Yoshihito Tokita, et al.: "Characterization of excitatory amino acid neurotoxicity in N-methyl-D-aspartate receptor-deficient mouse cortical neuronal cells." European Journal of Neuroscience. 8. 69-78 (1996)
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[Publications] Koki Moriyoshi, et al.: "Labeling neural cells using adenoviral gene transfer of membrane-targeted GFP." Neuron. 16. 255-260 (1996)
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[Publications] Naohiro Sekiyama, et al.: "Structure-activity relationships of new agonists and antagonists of different metabotropic glutamate receptor subtypes." British Journal of Pharmacology. (in press). (1996)
