メタボトロピック・グルタミン酸受容体のナゴニスト・アンタゴニストの検索と機能解析

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07558223
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 中西 重忠 京都大学, 医学研究科, 教授 (20089105)
• Keywords: メタボトロピック・グルタミン酸受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト / フェニルグリシン誘導体 / AMPA誘導体 / 活性-構造相関

Research Abstract

本研究の目的は、種々の新規グルタミン酸類縁体を合成し、これら類縁体のメタボトロピック・グルタミン酸受容体(mGluR)各サブタイプに対する活性を検討することによって、特異体の高いアゴニスト、アンタゴニストを開発し、又各mGluRサブタイプの機能を明らかにすることである。
mGluRは8種類のサブタイプからなり、3群に分類される。それぞれのグループの代表的なサブタイプmGluR1、mGluR2、及びmGluR4/mGluR6を単独に発現させたCHO細胞を用いて、それらのsecond messengerの変化を指標に、英国ワトキンス博士の協力を得て22種のフェニルグリシン誘導体の活性を検討した。これらの誘導体はベンゼン環に導入された官能基の種類と位置、及びαカルボキシル基とωアニオン基間の距離により一定の構造活性相関を示し、これらの因子が薬物活性やサブタイプ特異性に重要であることを明らかにした。またαメチル化によりアゴニスト活性がアンタゴニスト活性に変化することも示した。さらにこの性質がフェニルグリシン誘導体以外のアゴニストにも適応可能かどうかを検討し、αメチル化の効果はリ-ド化合物もしくはサブタイプによって異なることを明らかにした。又デンマーグKrogsgaard-Larsen博士から得た新規のグルタミン酸類縁体、特に2-amino-4(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)butyric acidに興味あるアゴニスト活性を示すことを明らかにした。

Research Products

• [Publications] N.Sekiyama,et al.: "Structure-activity relationships of new agonists and antagonits of different metabotropic glutamate receptor subtypes." British Journal of Pharmacology. 117. 1493-1503 (1996)
• [Publications] H.Brauner-Osborne,et al.: "A new highly selective metabotropic excitatory amino acid agonist : 2-amino-4-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)-butyric acid." Journal of Medical Chemistry. 39. 3188-3194 (1996)
• [Publications] K.Moriyoshi,et al.: "Labeling neural cells using adenoviral gene transfer of membrane-targeted GFP." Neuron. 16. 255-260 (1996)
• [Publications] M.Yokoi,et al.: "Impairment of hippocampal mossy fiber LTD in mice lacking mGluR2." Science. 273. 645-647 (1996)
• [Publications] S.Kawabta,et al.: "Calcium oscillations controlled by phosphorylation of metabotropic gultamate receptors." Nature. 383. 89-92 (1996)
• [Publications] S.Nakanishi,et al.: "Functions and roles of glutamate receptors in synaptic transmission and plasticity." Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. (in press). (1997)