1997 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト薬物代謝多形のモデル動物の確立-新規に発見したヒトと同じ薬物代謝多形を示すエゾヤチネズミの実験動物化-
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07558236
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
藤田 正一 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 教授 (10143314)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 久人 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助手 (10271652)
升田 真木彦 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助教授 (00001719)
数坂 昭夫 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助教授 (00002113)
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| Keywords | 薬物代謝多形 / エゾヤチネズミ / シトロクロムP450 / CYP2D / モデル動物 |
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| Research Abstract |
ヒトにみられるデブリソキン代謝に代表されるCYP2D依存の薬物代謝能力の多形は臨床上、あるいは創薬上、極めて重要な問題である。しかし、これに基づく副作用の研究にはヒトを使うわけには行かず、モデル動物が不可欠である。我々は、エゾヤチネズミにヒトと同様のCYP2D依存薬物代謝多形が存在することを発見した。本研究では、薬物代謝多形のモデル動物として実験動物化を目的とした。飼育条件を検討したが、環境変化に敏感で、ラットマウスほど容易ではなく、また、一腹の子供の数が2-4匹と少ない。ハンドリングにも細心の注意が必要であった。全道よりエゾヤチネズミを採取し、代謝活性を調べたところ、茶碗別由来のエゾヤチネズミはCYP2D依存の薬物代謝活性が一律に低いことがわかった。他のP450依存の活性およびその誘導などを調べた結果、活性はラットとほど同様の活性を有したが、ラットでみられる性差はなかった。また、誘導剤に対する応答もラットと同様であった。また、ラットのP450分子種に対する抗体でエゾヤチネズミのP450分子種が認識できた。これらのことから、飼育はやや難しいが、実験動物として有用であると考えられた。次に、CYP2D依存の薬物代謝活性が特に低活性であるDAラットについて、その遺伝的要因を検討したところ、CYP2D2の発見がmRNAレベルおよび蛋白レベルで極めて低いことが明らかになった。ウサギ(CYP23,24)およびイヌ(CYP15)からもCYP2D分子種cDNAをクローニングで得、発現蛋白のそれぞれの機能的特性を明らかにした。これらの動物種でも遺伝的多形がみられないかどうか検討中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Maeda,Y.: "Strain differences in testosterone metabolism in Wistar and Dark Agouti rats-A new polymorphism-" Environ.Toxicol.Pharmacol.3・1. 1-6 (1997)
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[Publications] Iwata,H.: "Bioaccumulation of butyltin compounds in marine mammals:Their tissue distribution and composition." Appl.Organomet.Chem.11・4. 257-264 (1997)
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[Publications] Ishizuka,M.: "Pathway-selective alteration of imipramine metabolism during regeneration of male rat liver following partial hepatectomy." Xenobiotica. 27・9. 923-931 (1997)
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[Publications] Maeda,Y.: "Activation of serum response factor in the liver of Long-Evans Cinnamon (LEC) rat." Cancer Letters. 119・2. 137-141 (1997)
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[Publications] Tasaki,T.: "Expression and characterization of dog CYP2D15 using baculovirus expression system." J.Biochem.123・1. 162-168 (1998)
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[Publications] Yamamoto,Y.: "Molecular basis of the Dark Agouti rat drug oxidatin polymorphism:importance of CYP2D1 and CYP2D2." Pharmacogenetics. 8・1. 73-82 (1998)
