アルコール性肝障害の線維化に関する分子生物学的研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07670624
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 土谷 まり子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (00266826)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安部 康二 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (90256553) ; 栗原 毅 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (90130252)
• Keywords: 肝硬変 / アルコール性肝障害 / 肝線維化 / サイトカイン / NOS / hemoxygenase / 肝類洞 / コラーゲン

Research Abstract

1.Lieberアルコール飼料にて4〜6週飼育したラットの肝は、組織にて脂肪変性、好中球浸潤などアルコール性肝障害の像が確認された.thioacetamide腹腔投与10〜12週のラットは、脾腫等がみられ、肝組織上 偽小葉形成、線維形成などの肝硬変の像を呈した.アルコール性肝障害及び肝硬変の適当な動物モデルが作成された.
2.アルコール性肝障害の類洞の毛細血管化(基底膜構造の出現)が起こると考えられる時期において、Differential Display法により、アルコール群と、コントロール群で、肝のmRNAを比較したところ、両者で多くの異なるバンドが検出された.細胞構築の変化に伴い多くのmRNAの調節機構が働いていることが示唆された.逆に基底膜の主な細胞外基質であるType IV collagenは同時期においてもNorthern Analysisで発現量の差が認められるほどではなかった.
3.類洞壁細胞に作用する血管作動性因子として、NOS,Endotherin,Hemoxygenaseなどの動態に注目されるが、アルコール投与ラット、thioacetamide投与ラットの肝のNorthern analysisの結果からはeNOSの発現とともにiNOSの発現もinduceされた.Hemoxygenaseはビリルビンの酸化代謝酵素で、一酸化炭素(CO)、ビリベルジン、Feなどが生成されるが、最近これらの分解産物がスカベンジャーの作用やcGMPの上昇作用など生理活性物質として位置ずけられている.今回、constitutiveなHemoxygenaseIIの発現は変化がみられなっかたのに対し、肝硬変モデルラット、アルコールラットでは HemoxygenaseIはその発現が有意に亢進していた.
以上のように1.アルコール性肝障害及び肝硬変の動物モデルが作成され、2.肝障害に伴う細胞構築の変化のさいに種々のmRNAの調節がかかわること.3.肝類洞壁細胞に作用する血管作働性物質として、NOS以外にHOIの調節が深く関わっていることが示唆された.