1995 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序の解明-グリコーゲン合成酵素の活性化の分子機構
Project/Area Number |
07671114
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部(病), 助手 (30251242)
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Keywords | 糖尿病 / インスリン抵抗性 / グリコーゲン合成酵素 / IRS-1欠損マウス / PI3キナーゼ / インスリン作用 / インスリン受容体 |
Research Abstract |
糖尿病は、インスリン抵抗性とインスリン分泌機能の低下をきたす遺伝的素因を有する個体に、肥満などの環境因子が加わり発症するものと考えられている。グリコーゲン合成酵素は、インスリン非依存性II型の糖尿病でのインスリン抵抗性に関与していると考えられている酵素である。インスリンによるインスリン受容体チロシンキナーゼが活性化、インスリン受容体基質1(IRS-1)やshc蛋白質などの基質がチロシンリン酸化を受けたあと、PI3キナーゼとAsh/Grb2-ras→MAPキナーゼカスケードの2つのパスウエイが活性化する。グリコーゲン合成酵素の活性化にこの2つのパスウエイがどのように関与しているかをPC12細胞で検討したところ、GSは、優性抑制変異ras(RasN17)を発現し内因性のrasを抑制しても、インスリンによるGSの活性化には影響なく、PI3キナーゼの阻害剤であるウオルトマンニンで処理したときに、GSの活性化は阻害された。また、ラバマイシン処理をして70kDaS6キナーゼを抑制してもGSの活性化は変わらなかった。したがって、我々は、PI3キナーゼの下流にグリコーゲン合成酵素の活性化のパスウエイがあると結論した。 IRS-1欠損マウスは、空腹時、糖負荷後の血糖値は変化せずインスリン値のみ約2倍となる。肝臓と骨格筋でMAPキナーゼとPI3キナーゼを測定してみると肝臓では対照マウスとほぼ同程度であったが、骨格筋では、MAPキナーゼもPI3キナーゼも約20%に低下していた。実際、骨格筋での糖の取り込みも約20%に低下しておりIRS-1欠損マウスにおけるインスリン抵抗性の責任臓器は骨格筋であると考えられる。
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[Publications] Tobe,K.et al: "Csk enhances insulin-stimulateddephosphorylation of focal adhesin proteins" Mol.Cell.Biol.in press.
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[Publications] Tobe,K.et al: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1" J.Biol.Chem.27. 5698-5701 (1995)
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[Publications] Honda-Yamamoto,R.et al: "Upstream mechanisms of glycogensynthase activation by insulin and insulin-like growth factor-1" J.Biol.Chem.270. 2729-2734 (1995)
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[Publications] Kaburagi,Y.et al: "The role of NPXY motif in the insulin receptor in tyrosine phosphorylation of insulin substrate-1 and shc" Endocrinology. 136. 3437-3443 (1995)
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[Publications] Tamemoto,H.et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate-1" Nature. 372. 182-186 (1994)
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[Publications] Tobe,K.et al: "Insulin stimulates association of insulin receptor substrate-1(IRS-1)with the protein Abundant Src Homology/Growth Factor Receptor-bound Protein 2" J.Biol.Chem.268. 11167-11171 (1993)