1996 Fiscal Year Annual Research Report
グアニン残基のイミダゾール部位に対するアミノ化及び酸化の反応機構-DNA傷害の分子化学的解明のために-
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07672280
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
幸田 光復 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (60124286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
貝谷 トヨ 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (10080201)
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| Keywords | 化学発癌 / DNA付加体 / プリン塩基 / イミダゾール部位 / 求電子的アミノ化 / 酸化 |
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| Research Abstract |
A) N-NH_2化核酸塩基誘導体の反応性の検討
1) 9-aminoadenine, 7-aminoadenine, 1-aminobenzimidazole deriv., 1-amino-3-methylbenzimidazolium ion deriv.にCH_3COCH_2COCH_3 (AA)を反応させると、AAがN-NH_2基と隣のC8 (2)位の部位とで架橋した三環性誘導体、またさらに反応が進んでimidazole部位が開裂した誘導体、そしてAAが単にN-NH_2基のところで縮合した誘導体が得られた。これらの結果は、N-NH_2基が新ring systemの構築に有用である事を示唆するものである。
2) 7-aminoadenineや1-aminobenzimidazole deriv.をそれぞれ四酢酸鉛(LTA)で酸化すると、二分子の化合物がN-NH_2基間で結合し、ダイマーのN-N=N-N体を与えた。一方、四級塩型の7-amino-9-ethylguanineや1-amino-3-methylbenzimidazole deriv.にLTAを作用させると9-ethyl-8-azaguanineや1-methyl-2-azabenzimidazole deriv.が生成した。本実験により、imidazoleのN-NH_2体を用いることにより、生物活性の期待できる8 (2)-aza体を容易に合成できることを明らかにした。
3)発癌性4NQOのguanine残基の7位付加体のモデル化合物として、1-methyl-3-phenylaminobenzimidazoleの合成に成功した。本化合物の化学特性を明らかにすることで4-NQOの7位付加体の化学特性を明らかにすることができる。
B)イミダゾール環に対するラジカル的メチル化
発癌性methylhydrazineは代謝され、一部はmethyl radicalとなって細胞DNAのguanineの8位をメチル化することが報告されているが、その修飾による生物的意味は明らかにされていない。今回、8-methyl-2′-deoxyguanosine (8-MedG)を含むoligomerを合成することができ、miscoding活性を調べることができた。その結果、8-MedGは複製の際に頻度は低いが、GまたはAを誤って取り込むことを明らかにし、このような小さな修飾でも、発癌や突然変異に関連することを明らかにした。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] T. Saga, et. al.: "Electrophilic amination of adenines. Formation and characterization of N-aminoadenines" Nucleosides & Nucleotides. 15. 219-233 (1996)
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[Publications] S. Asano, et al.: "Reaction of 9-substituted 1-aminoadenine with hydrazine." J. Heterocyclic Chem.33. 1115-1121 (1996)
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[Publications] K. Kohda, et al.: "Synthesis, miscoding specificity, and thermody namic stability of oligodeoxynucleotides containing 8-methyl-2′-deoxyguanosine" Chem. Res. Toxicol.9. 1278-1284 (1996)
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[Publications] W : Wu, et al.: "Substituent effect of an N-amino group on the H-D exchange of ring hydrogens of adenines conpared with an N-methyl group" Heterocycles. 45. 157-162 (1997)
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[Publications] 高柳一成編(分担)幸田光復: "薬の安全性(分担)化学物質の発癌性" 南山堂, 362(143-161) (1995)
