経口投与で制癌作用を示す次世代制癌性白金錯体及びその活性代謝物の高感度分析法

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672312
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 木津 良一 金沢大学, 薬学部, 講師 (80143915)
• Keywords: 制癌剤 / 白金錯体 / 経口剤 / プロドラッグ / 活性代謝物 / HPLC / 高感度分析法 / 生体試料

Research Abstract

昨年度に引き続きtrans,cis,cis-bis(n-butyrato)(1R,2R-cyclohexanediamine)(oxalato)platinum(IV)(C4-OHP)とtrans,cis,cis-bis(n-valerato)(1R,2R-cyclohexanediamine)(oxalato)platinum(IV)(C5-OHP)を対象として、本年度は、先ずC4-OHP,C5-OHPの経口投与での制癌効果を評価した。担癌マウスにC4-OHP又はC5-OHPを経口投与し、生存日数から制癌効果を評価した。その結果、C4-OHPではコントロール群に比べて有意な生存日数の延長は認められなかったが、C5-OHPでは有意な延長が観察され、C5-OHPは確かに経口投与で制癌作用を示すことが明らかになった。そこで、対象をC5-OHPに絞り、昨年度の研究成果を踏まえてC5-OHPの分析法を研究した。昨年度の研究で、金属亜鉛充填カラムでC5-OHPを還元した後に誘導化して検出するHPLC法を開発したが、生体試料の連続分析では、亜鉛カラムの寿命・安定性に問題があった。そこで本年度は、亜鉛カラムを用いない方法について検討し、C5-OHPを酢酸エチルで抽出後、210nm検出の逆相分配HPLCで定量する方法を開発した。検出下限は50nMと高感度であり、血漿、尿、細胞試料について分析が可能であった。次いで、C5-OHPの活性代謝物の(1R,2R-cyclohexanediamine)(oxalato)platinum(IV)(OHP)の分析法について研究した。昨年度の研究で、OHPは陽イオン交換カラムで分離溶出後、ポストカラムで誘導化し、290nmで紫外吸収検出するHPLC法を開発したが、尿試料では妨害が出ることが分かった。そこで本年度は、分離カラムを検討した結果、逆相分配系のODSカラムを用いることにより、より短い分析時間で血漿、尿、細胞試料について分析が可能となった。検出下限は50nMと高感度であった。

Research Products

• [Publications] Ryoichi Kizu: "Development of New Oral Antitumor 1R,2R-Cyclohexanediamine-Platinum (IV) Complex:trans- (n-Valerato) chloro (1R,2R-cyclohexanediamine)(oxalato) platinum (IV)" Cancer Chemotherapy and Pharmacology. (1997)
• [Publications] Masazumi Eriguchi: "Development of Orally Active Antitumor 1R,2R-cyclohexanediamine-Pt (IV) Complexs : trans-Bis (carboxylato)(oxalato)(1R,2R-cyclohexanediamine) platinum (IV)" Metal-Based Drugs. (1997)
• [Publications] Ryoichi Kizu: "An Orally Active Antitumor Cyclohexanediamine-Pt (IV) Complexes : trans,cis,cis-Bis (n-valerato)(oxalato)(1R,2R-cyclohexanediamine) Pt (IV)" Anti-Cancer Drugs. 7. 248-256 (1996)
• [Publications] Yoshinori Kidani: "Platinum and Other Metal Coordination Compounds in Cancer Chemotherapy 2" H.M.Pinedo and J.H.Shornagel, 357 (1996)
• [Publications] Motoichi Miyazaki: "Strategy for Air Pollution Control in East Asia" E.Hirai, 152 (1996)