ストレッチによる血管収縮機能発現とチロシンキナーゼの特異的関与について

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672370
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: 中山 貢一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (50112769)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石井 邦雄 静岡県立大学, 薬学部, 助教授 (90137993)
• Keywords: tyrosine kinase / cerebral artery / myogenic tone / tyrosine kinase inhbitor / genistein / tyrphostin 23 / herbimycin A / intracellular signaling

Research Abstract

著者は臨床的にも重要な脳動脈や冠動脈細胞系が伸展や潅流圧や流れ刺激などの血行力学因子に対して筋原性収縮反応を発生する事を見いだした。本研究において、著者は一般に細胞の増殖や分化に重要な役割を演じていると考えられているチロシンキナーゼ系(チロシンキナーゼやチロシンホスファターゼ)が血行力学因子による筋原性収縮反応への特異的関与の可能性を指摘した。すなわち、作用機作の異なる三種のチロシンキナーゼ阻害薬、genistein,tryrphostin 23およびherbimycin Aのラット摘出大脳動脈の血管内腔圧上昇による収縮(圧誘発収縮)を高カリウムを用いた脱分極性刺激による収縮およびトロンボキサンA2誘導体(U-46619)による薬物受容体刺激による収縮に対する作用と比較検討した。その結果、herbimycin Aは圧誘発性収縮のみを特異的に抑制し、その50%抑制濃度(IC50)は2.6nMであった、Genisteinおよびtyrphostin 23は濃度依存的に圧誘発性収縮を抑制しIC50値が7-40IIμMであった。また、両薬物は薬物受容体刺激による収縮をμMオーダーで強く抑制した。一方、tyrphostin 23は脱分極性刺激による収縮おも強く抑制した。これらの実験結果は三種の阻害薬のうち作用特異性がもっとも高いherbimycin A感受性のチロシンキナーゼが圧誘発性収縮に関与していることを示唆する。現在、チロシンキナーゼ阻害薬の特異的圧誘発性収縮抑制作用について英語論文を作成中である。血行力学因子などの物理的刺激による細胞反応は膜タンパクや細胞外構成要素が膜貫通タンパクを介して細胞骨格に連鎖し、伸展感受性イオンチャネルや各種酵素の活性発現をもたらす。チロシンキナーゼがこれらの過程のどの構成要素のリロシン残基のリン酸化に関与するかをさらに分子レベルで明らかにして行く計画である。

Research Products

• [Publications] Tanaka,Y.,et al.: "Ca^<2+> handling mechanisms underlying neuropeptide Y-induced contraction in canine basilar artery." Eur.J.Pharmacol.289. 59-66 (1995)
• [Publications] Uneyama,H.,et al.: "Pharmacological characteristics of the canine cerebrovascular constriction produced by neuropeptide Y." Biol.Pharmaceuti.Bull. 18. 501-506 (1995)
• [Publications] Tanaka,Y.,et al.: "Potentiation by endothelin-l ofCa^<2+> sensitivity of contractile elements depends on Ca^<2+> influx through L-type Ca^<2+> channels canine cerebral artery." Gen.Pharmacol.26. 855-864 (1995)
• [Publications] Nakahara,T.,et al.: "Differential significance of nitric oxide in hypotensive mechanisms of acetylcholine and histamine in dogs." Res.Commun.Mol.Path.Pharmacol.89. 77-84 (1995)
• [Publications] Nakahara,T.,et al.: "Involvement of neurohumoral factors in the pressor mechanism of N^G-nitro-L-arginine." Eur.J.Pharmacol.287. 49-56 (1995)
• [Publications] Nakayama,K.: "Pharmacological profiles and therapeutic prospects of semotiadil fumarate,a novel benzothiazine calcium antagonist." Cardiovasc.Drug Rev.(in press). (1995)
• [Publications] Nakahara,T.,et al.: "Infusions of pressor agents selectively attenuate depressor reponses to acetylcholine in anesthetized dogs." Am.J.Pyhsiol.(in press). (1995)
• [Publications] 中山貢一: "抗高血圧薬:Ca拮抗剤-開発の歴史" 生体の科学. 46. 678-683 (1995)