代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストと神経可塑性の基礎的研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672412
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 石田 美知子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠崎 温彦 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945) ; 宇山 佳明 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20281686)
• Keywords: グルタミン酸 / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / priming / 神経可塑性 / シナプス伝達 / 長期抑圧 / グルタミン酸トランスポーター

Research Abstract

(2S,1'S,2'S)-2-(carboxycyclopropyl)glycine(L-CCG-I)の3',3'-difluoro誘導体であるF2CCG-I[(2S,1'S,2'S)-2-(2-carboxy-3,3-difluorocyclopropyl)glycine]はL-CCG-Iを凌ぐ強力な代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)のアゴニストであることを見いだした。F2CCG-Iの薬理効果は極めて興味深く、一度F2CCG-Iで新生ラット摘出脊髄標本を短時間処理すると、完全に洗浄した後でも、本来何の応答も起こさない極めて低濃度のグルタミン酸により、シナプス伝達が数時間顕著に抑制をうける。いわゆるprimingの現象である。ラット海馬、大脳皮質でも同様の現象は認められた。種々の薬物を用いて検討した結果、この現象は既知のmGluRには関連がなさそうである。このF2CCG-I適用後のグルタミン酸によるシナプス応答の減少は、グルタミン酸の感受性が数百倍以上も高まった現象とも解釈できる。まだこの現象のメカニズムは明らかになっていないが、学習・記憶の生理学的メカニズム検討のためのモデルとなりうる可能性が強い。この機構を解明することは、新たなシナプス伝達機構の存在を提示することにつながる。これを説明する仮説として、細胞内情報伝達系を含む新しいタイプのグルタミン酸受容体が存在する、あるいはグルタミン酸トランスポーターが関与していることなどがあげられる。この新しいタイプのグルタミン酸受容体は可塑性に関与する受容体であり、またこの現象はシナプス伝達の可塑性が極めて短時間に発現したと考えることが可能である。

Research Products

• [Publications] Kwak,S.: "Neurotoxicity of DCG-IV,a potent agonist for class II metabotropic glutamate receptors,in the rat." Neurosci.73. 687-695 (1996)
• [Publications] Kamiya,H.: "Activation of metabotropic glutamate receptor type 2/3 suppresses transmission at rat hippocampal mossy fiber synapse." J.Physiol.493. 447-455 (1996)
• [Publications] Konishi,S.: "Cerebellar GABAergic transmission reciprocally regulated by monoaminergic receptor-operated facilitation and metabotropic glutamate receptor-operated inhibition." Pharm.Rev.Comunic.8-No.2. 169-172 (1996)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸研究の歴史と現在の動向" 精神神経薬理. 18. 345-365 (1996)
• [Publications] 石田美知子: "代謝調節型グルタミン酸受容体と神経細胞死" 精神神経薬理. 18. 419-425 (1996)
• [Publications] Miyamoto,M: "Anticonvulsive and neuroprotective actions of a potent agonist (DCG-IV) for class II metabotropic glutamate receptors against intraventricular kainate in the rat." Neurosci.77. 131-140 (1997)
• [Publications] 篠崎温彦: "グルタメート" 精神神経薬理. 19. 154-155 (1997)
• [Publications] Uyama,Y.: "DCG-IV,a potent metabotropic glutamate receptor agonist,as an NMDA receptor agonist in the rat cortical slice." Brain Res.(印刷中).
• [Publications] Kwak,S.: "Amiotrophic Lateral Sclerosis : Progress and Perspectives in Basic Reseach and Clinical Application" Nakao,I.,and Hirano,A., 265 (1996)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Recent Advances in Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicine" Watanabe,Y.,Farnsworth,N.R.and Shibuya,K.(印刷中),
• [Publications] Shinozaki,H.: "Metabotropic Glutamate Receptors and Brain Function" Moroni,F.,Nicoletti,F.and Pellegrini-Giampietro,D.E.(印刷中),
• [Publications] 篠崎温彦: "医系薬理学" 後藤勝年,他(印刷中),