生体内代謝反応に基づく蛋白質・ペプチド性放射性医薬品の開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672419
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 荒野 泰 京都大学, 薬学部, 助手 (90151167)
• Keywords: ポリペプチド / 放射性医薬品 / Conjugate / 画像診断 / 肝臓 / NGA / エステル結合 / 馬尿酸

Research Abstract

単クローン抗体などのポリペプチドを母体とする放射性医薬品の投与で観察される肝臓などへの非特異的な放射能滞留の解消は画像診断精度の向上,治療効果の増強に直接繋がる.申請者らはこれまで,肝臓などへの非特異的な放射能滞留は,ポリペプチドの体内挙動に基づく非標的組織への移行とその後のリソソーム代謝で生成する放射性代謝物の組織滞留性が大きな影響を及ぼすことを明らかにしてきた.そこで非標的組織のリソソーム代謝において,母体ポリペプチドから尿排泄性の高い放射性代謝物を速やかに遊離することで放射能滞留が解消されると考え,尿排泄性の高いメタヨウ素馬尿酸を母体ポリペプチドから選択的かつ速やかに遊離する新規放射性ヨウ素標識化合物MIHを開発した.MIHは,ポリペプチドとの結合部位であるマレイミド基とメタヨウ素馬尿酸とをエステル結合を介して結合した化合物である.ポリペプチドのモデルとして単クローン抗体を選択し,MIH結合抗体投与後のヌードマウスにおける体内放射能分布を検討した結果,従来の方法で作製した放射性ヨウ素結合抗体に比べて,MIH結合抗体は投与早期から腫瘍と肝臓,腎臓などの非標的組織との高い放射能集積比を与えた.しかし,MIHのエステル結合は血液中,標的組織表面においても加水分解されるため,標的組織からの放射能の消失も観察された.以上の結果は,RI結合ポリペプチドの診断精度の向上,治療効果の増強に対するMIHの分子設計の妥当性を示すものである.今後,MIHのエステル結合の生体内安定性の向上あるいは非標的組織リソソームでは母体ポリペプチドからメタヨウ素馬尿酸を遊離する一方で血液中では安定に存在する新たな代謝性スペーサーの開発により,RI結合ポリペプチドを用いる診断精度の向上,治療効果の増強が現実のものになると考えられる.

Research Products

• [Publications] Arano Y.: "Stability of a Metabolizable Ester Bond in Radioimmunoconjugates" Nuclear Medicine and Biology. 23(in press). (1996)
• [Publications] 脇坂孝治: "エステル結合を有する新規放射性ヨウ素標識抗体の体内放射能動態" 免疫・腫瘍核医学. 10. 66-70 (1995)