生体適合性環状オリゴ糖による蛋白性薬物の製剤特性の改善

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672464
• Research Institution: Faculty of Pharmaceutical Sciences, Kumamoto University
• Principal Investigator: 上釜 兼人 熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 入江 徹美 熊本大学, 薬学部, 助手 (60150546)
• Keywords: インスリン / シクロデキストリン / 自己会合 / 表面吸着 / 凝集 / 吸収速度の制御 / 持効性注射剤

Research Abstract

本年度は、各種親水性シクロデキストリン(CyD)を用いて、代表的な蛋白性薬物であるインスリンの物理化学的安定性の向上並びに皮下投与時の吸収制御を企図して、まず、インスリンの疎水表面への吸着に及ぼすCyDの影響を検討し、次に、溶液中におけるインスリンの会合状態に及ぼすCyDの影響を限外濾過法、各種スペクトル法、熱分析などによる検討から、CyDによる会合抑制機構をペプチドとCyDの複合体形成の観点から考察した。さらに、インスリンをラットに皮下投与後の吸収挙動および血糖降下作用に及ぼす各種CyDの影響を検討した。主な知見を以下に要約する。
1.インスリンのガラスおよびポリプロピレン容器への吸着は、G_2-β-CyD、HP-β-CyD、HSAなどの添加により有意に抑制された。
2.限外濾過法、表面張力測定、CDスペクトルなどによる検討から、S-β-CyDおよびSBE7-β-CyD以外のβ-CyDsはインスリンの自己会合を抑制し、その抑制機構は亜鉛イオンを解離するEDTAとは異なり、β-CyDsがインスリンと直接相互作用することによるものと推定された。一方、SBE-β-CyDsの相互作用様式はG_2-β-CyDとは異なることが示唆された。
3.In vivo実験において、DM-β-CyDはインスリンの血糖降下作用に速効性のプロファイルが得られたが、SBE4-β-CyD添加系ではインスリン単独に比べて強い血糖降下作用が持続した。
本研究で得られた知見は、生体適合性や安全性に優れる親水性β-CyDsを利用することにより、蛋白性薬物の有効性や品質向上を企図した製剤設計が可能なことを示唆するものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Keiichi Tokihiro: "Potential Use of Maltosyl-β-cyclodextrin for Inhibition of Insulin Self-association in Aqueous Solution" Pharmaceutical Sciences. 1(2). 49-53 (1995)
• [Publications] Kazuya Abe: "Combined Use of 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin and Lipophilic Absorption Enhancer in Nasal delivery of LHRH Agonist,Buserelin Acetate in Rats" International Journal of Pharmaceutics. 123(1). 103-112 (1995)
• [Publications] Kazutaka Matsubara: "Improvement of Nasal Bioavailability of an LHRH Agonist Buserelin by Cyclodextrin Derivatives in Rats" Journal of Pharmaceutical Sciences. 84(11). 1295-1300 (1995)
• [Publications] Keiichi Tokihiro: "Mass Spectroscopic Evidence on Inhibiting Effect of Maltosyl-β-cyclodextrin on Insulin Self-association" Pharmaceutical Sciences. 2(11). 519-522 (1996)
• [Publications] Kazutaka Matsubara: "Spectroscopic Characterization of the Inclusion Complex of a Luteinizing Hormone-releasing Hormone Agonist,Buserelin Acetate,with Dimethyl-β-cyclodextrin" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 45(2). 378-383 (1997)
• [Publications] Keiichi Tokihiro: "Varying Effects of Cyclodextrin Derivatives on Aggregation and Thermal Behavior of Insulin in Aqueous Solution" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 45(3). 525-531 (1997)
• [Publications] Kaneto Uekama: "The Practice of Medicinal Chemistry" Academic Press, 33 (1996)
• [Publications] Kaneto Uekama: "Comprehensive Supramolecular Chemistry,Vol.3" Pergamon Press, 31 (1996)