心血管障害におけるアンジオテンシンIIの役割に関する分子薬理学的研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07672471
• Research Institution: OSAKA CITY UNIVERSITY
• Principal Investigator: 金 勝慶 大阪市立大学, 医学部, 講師 (10195414)
• Keywords: アンジオテンシンII / AT1受容体 / 心肥大 / 心不全 / 遺伝子発現 / 血管肥厚 / AP-1 / フィブロネクチン

Research Abstract

本研究では、各種心血管障害モデルラットでのアンジオテンシンIIタイプ(AT1)受容体拮抗薬の効果を分子薬理学手法を用いて検討することにより、心血管障害におけるアンジオテンシンIIの役割を検討した。
高血圧ラットに、アンジオテンシンIIタイプI (AT1)受容体拮抗薬、α-交感神経受容体遮断薬、β-交感神経受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬をそれぞれ、同等な降圧効果を示す用量を投与し、心肥大退縮効果、心筋細胞の形質変換さらに遺伝子発現に対する効果を比較検討したところ、AT1受容体拮抗薬は他の降圧薬よりも有意に、心肥大退縮効果、心筋の形質変換抑制効果さらにコラーゲン等の細胞外マトリックスの遺伝子発現抑制効果が強かった。さらに、心筋梗塞モデルラットでの検討から、AT1受容体拮抗薬により、心筋梗塞による心肥大並びに心不全の発症は著明に抑制された。さらに、心筋細胞の胎児型への形質変換や、コラーゲン遺伝子の発現増加を抑制し、心不全の発症に重要とされるCa-ATPase遺伝子発現の低下を抑制することがわかった。このように、アンジオテンシンIIは、AT1受容体を介して、心筋肥大のみならず、心室リモデリングや心不全の発症にも重要な役割を演じている。
血管肥厚におけるアンジオテンシンの役割を解明するために、ラットの頸静脈をバルーンカテーテルを用いて内膜剥離することにより血管肥厚モデルを作製し、遺伝子発現の変動を調べた。さらに、AT1受容体拮抗薬の遺伝子発現への効果を調べた。AT1受容体拮抗薬は、c-fos、c-junの発現を抑制し、さらにフィブロネクチンの発現も特異的に抑制し、血管の肥厚を抑制した。すなわち、バルーン障害血管において、AngIIは平滑筋細胞でのAP-1の活性化を介して、フィブロネクチンの遺伝子発現を誘導し、平滑筋の増殖や遊走を促進すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Kim et al.: "Effects of an AT1 receptor antagonist, an ACE inhibitor and a calcium channel antagnist…" British Journal of Pharmacology. 118. 549-556 (1996)
• [Publications] Ohta et al.: "Contribution of local renin-angiotensin system to cardiac hypertrophy, phnotypic modulation…" Circulation. 94. 785-791 (1996)
• [Publications] Ohta et al.: "Role of angiotensin-converting enzyme, adrenergic receptors, and blood pressure in cardiac gene…" Hypertension. 28. 627-634 (1996)
• [Publications] 金勝慶他: "レニン-アンジオテンシン系による循環器障害のメカニズム" 医学のあゆみ. 179. 496-497 (1996)