1996 Fiscal Year Annual Research Report
胚発生の誘導シグナルとしてはたらく細胞増殖因子のレセプター系
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07680807
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
濃野 勉 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (20098619)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 哲也 川崎医科大学, 医学部, 助手 (90221754)
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| Keywords | 骨形成因子(BMP) / BMPレセプター / Wnt-5a / Wnt-11 / 軟骨分化 / 細胞死 / レトロウイルスベクター / 肢芽 |
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| Research Abstract |
細胞間相互作用にかかわるシグナル分子の胚発生における役割を理解するために、Wntファミリー、BMPレセプターなどをニワトリ胚の肢芽で異所的に発現し、四肢形成に対する効果を調べた。
BMPファミリーの役割を理解するために、BMPレセプターをニワトリ胚で同定した。タイプI(BRK-1、BRK-2)、タイプII(BRK-3)レセプターのうち、BRK-1は肢芽間充織で弱く発現し、BRK-2は肢芽中心部の凝集した間充織で発現し、一方BRK-3は指の間の間充織および頂堤で発現が見られる。
キナーゼドメインを欠失した優性欠損型(DN)のレセプター、BRK-2-DN/BRK-3-DNをレトロウイルスベクター(RCAS)を用いて肢芽全体で発現させると軟骨分化が抑制され、その結果四肢の骨のパターンに異常が見られる。骨の欠損は後部側先端部で優先的に見られる。これらは単独では顕著な効果が見られないので、BRK-2/BRK-3のレセプター系が指骨の形成に関与していることが確認された。
一方、BRK-1-DNを後肢の肢芽で過剰発現すると、指の間で見られる細胞死が選択的に抑制されることが確認された。従って、BRK-1/BRK-3のレセプター系はBMPで誘導される細胞死に関与していると考えられる。肢芽ではBMP-2、BMP-4、BMP-7などが領域特異的に発現し、またこれらはホモダイマーとしてのみならずヘテロダイマーとしても作用し、特異的なBMPシグナルを担っていると考えられる。
肢芽で発現するWntファミリーには、腹側先端部で発現するWnt-5a、背側外皮で発現するWnt-7a、背側間葉で発現するWnt-11などがある。これらのうち、Wnt-5aをRCASで肢芽全体で強制発現すると、主に前腕の尺骨、橈骨の短縮、異形成が起こるが、HoxA13、HoxD13、Msx1、Msx2などの発現には変化が見られない。Wnt-11の過剰発現では指骨が背側に湾曲し、また先端部の指骨、中手骨の短縮と融合が見られる。このように、Wnt-5aとWnt-11はどちらも骨形成に影響するが、その効果は完全に同じではなく、これは複数のfrizzledファミリーによる固有のシグナル認識系を持つためと考えられる。
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[Publications] Iseki,Sachiko,et al.: "Sonic hedgehog is expressed in epithelial cells during development of whisker,hair,and tooth" Biochemical and Biophysical Research Communications. 218(3). 688-693 (1996)
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[Publications] Koyama,Eiki,et al.: "Polarizing activity,Sonic hedgehog,and tooth development in embryonic and postnatal mouse" Developmental Dynamics. 206(1). 59-72 (1996)
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[Publications] Kawakami,Yasuhiko,et al.: "BMP signaling buring bone pattern determination in the developing limb" Development. 122(11). 3557-3566 (1996)
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[Publications] Yoshioka,Hidefumi,et al.: "A Drosophila receptor-type tyrosine kinase(DFR1)acts as a fibroblast growth factor receptor in Xenopus embryos" Development,Growth & Ddifferentiation. 38(6). 617-624 (1996)
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[Publications] Ohuchi,Hideyo,et al.: "A chick wingless mutation causes abnormality in maintenance of Fgf8 expression in the wing apical ridge,resulting in loss of the dorsoventral boundary" Mechanisms of Development. (in press). (1997)
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[Publications] Ishikawa,Tetsuya,et al.: "Expression of the JNK2-α1 gene in the developing chick brain" Biochemical and Biophysical Research Communications. (in press). (1997)
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[Publications] 濃野勉: "四肢パターンを決めるホメオボックス遺伝子" 実験医学. 14(8). 1185-1191 (1996)
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[Publications] 野地澄晴,濃野勉: "四肢形態における骨成長因子とヘッジホッグの役割" 分子骨代謝学と骨粗鬆症. 201-210 (1996)
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[Publications] 川上泰彦,他: "ホメオボックス遺伝子の機能" 生体の科学. (印刷中). (1997)
