エイズウイルスプロテアーゼ阻害剤の分子内アシル転位型プロドラッグの合成研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07772120
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
• Keywords: エイズ / プロテアーゼ / プロドラッグ / 分子内転位反応 / 可溶化

Research Abstract

HIVプロテアーゼはアスパルチックプロテアーゼの一種で,疎水性アミノ酸を認識して切断する蛋白分解酵素である.よってこの阻害剤も疎水性アミノ酸をもとにデザインされており,脂溶性が高く水溶性が低いことが多い.我々の開発したHIVプロテアーゼ阻害剤も水溶性は低く,投与法が制限される.本研究ではHIVプロテアーゼ阻害剤の新しいタイプのプロドラッグを設計,合成し,その性質を検討したところ,水溶性を大幅に改善することができ,可溶化剤,吸収促進剤等を使用することなく良好な吸収を得た.
分子内アシル転位反応を利用した新規プロドラッグは水溶性を大幅に改善することができ,さらに親化合物を生成する際に酵素の作用も不要であり,不必要な反応副成物も生成することがない.この様な利点をもつ新規プロドラッグの手法を,我々の開発した高活性HIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)のプロドラッグ化に適用した.すなわち分子内にアシルアミノ基とそのβ位に水酸基を有しているKNI-272のΟ-アシル転位体をプロドラッグとしてデザインし,段階的縮合液相法にて合成した.合成したプロドラッグは親化合物より1000倍以上水溶性の向上が見られた.またプロドラッグを種々のpHの緩衝液に溶解し,経時的にサンプリングしてHPLCでプロドラッグと親化合物の存在比を測定したところ,血液や消化管中に相当するpHにて速やかな転位反応を経由し,活性型親化合物に変化することがわかった.さらに薬物動態実験では,本化合物は単純な水溶液の十二指腸投与により良好な吸収が得られることがわかった.これは親化合物が化溶化剤の非存在下では非常に吸収が低下することと対照的である.