酵素阻害剤・受容体拮抗剤の標的臓器選択的薬効発現に寄与する体内動態の定量的評価

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07772141
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 山崎 雅代 東邦大学, 薬学部, 講師 (40240741)
• Keywords: プラバスタチン / 一次性能動輸送 / 臓器特異性

Research Abstract

我々は既にHMG-GoA reductase inhibitor,pravastatin(Prav)が肝臓に能動的に取り込まれること、この機構による取り込みが実際のin vivoにおける本薬物の肝取り込みに相等していることを明らかにしてきた。今回in vivo infusion実験を投与速度(I)を幅広く変えて行い、本薬物の定常状態における全身クリアランス(CLtot)、肝総消失速度(Vh)の、血漿中濃度(Cp)に対する変動、およびその要因について検討した。
Cp>10μMにおいてCLtotはCp依存的に顕著に低下した。定常状態における肝からの消失を、肝静脈血漿中薬物濃度を測定して評価したところIの上昇に伴い肝抽出率に明確な非線形性が観察された。Vhはparallel-tube modelにおける肝固有クリアランス(CLint,all)を定義する臓器血液中濃度であるログ平均濃度に対してMichaelis-Menten型の飽和性を示した。Km, Vmaxを算出すると、in vitro遊離肝細胞系より得られたパラメータと極めて近い値となった。この結果は、Pravが能動輸送により効率よく取り込まれ、かつ速やかに代謝・排泄をうけるため、取り込み過程がCLint, allを支配していることを意味している。
以上、Pravのin vivo定常状態における体内動態には非線形性が観察され、そのうちCp100-200μMにおける飽和は肝への能動輸送による取り込み過程の飽和で説明できた。Pravはその薬効発現における標的臓器であり、かつ体内動態を規定している肝移行動態が、能動輸送による取り込み過程で説明できる例であることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] M. Yamazaki: "Tissue-selective uptake of pravastatin in rats: Contribution of a specific carrier-mediated uptake system" Biopharmaceutics & Drug Disposition.(in press). (1996)
• [Publications] M. Yamazaki: "Primary active transport of pravastatin across the liver cavalicular membrane in normal and mutant Eisoi hyporbilirubinemic rats." Biopharmaceutics & Drug Disposition. (in press). (1996)
• [Publications] M. Yamazaki: "Recent advances in carrier-mediated hepatic uptake and excretion of xenobiot" Pharmaceutical Research. 13. 495-511 (1996)
• [Publications] M. Ishigami: "Evaluation of the uptake of pravastatin by perfused rat liver and primary cultured rat hepatocytes" Pharmaceutical Research. 12. 1741-1745 (1995)
• [Publications] 山崎雅代: "薬物の肝胆系移行の速度論的解析:担体輸送の重要性" 薬学雑誌. 115. 953-977 (1995)
• [Publications] 増田雅行: "Pravastationの肝クリアランスにおける律速段階" Jpa. Pharmacol. Ther.24 suppl 1. 197-201 (1996)