1995 Fiscal Year Annual Research Report
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07857076
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三谷 絹子 東京大学, 医学部(病), 助手 (50251244)
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / t(11; 19) (q23; P13.1) / MLL / MEN / 転写因子 |
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| Research Abstract |
骨髄異形成症候群(MDS)症例に観察されるt(11; 19) (q23; p13.1)の分子解析を行うことによりMDS発症に関与する新たな原因遺伝子の同定を行った。44歳の女性患者(患者1)の白血病細胞よりcDNAライブラリーを作成し、MLLプローブでスクリーニングを行い、R6, R7, R17, T7の4つの融合のcDNAクローンを得た。いずれのクローンもMLLの第7エクソンあるいは第8エクソンの後に共通の未知のシークエンスが出現した。このシークエンスはFISH法を用いた検討により19p13.1に存在することが明らかとなり、MEN (myeloid eleven-nineteen)遺伝子と命名した。クローンT7は切断点以下の1728bpのすべての翻訳領域のシークエンスを含んでおり、576個のアミノ酸をコードしていた。MENはC末端に近い領域にlysine-rich domainが存在し、広範囲の臓器(膵、腎、骨格筋、肝、肺、胎盤、脳、心)に発現が観察された。t(11; 19) (q23; p13.1)を有する白血病細胞はノーザン解析の結果約8kbのMLL/MENmRNAを発現していた。また、t(11; 19) (q23; p13.1)を有する3症例について、MLL/MENの切断点をはさむRT-PCRを行った。患者1と3においては200bpと310bpの共通の2本のバンドが検出され、患者2では310bpのバンドのみ存在した。MLLはzinc finger typeの転写因子であり、MENはlysine-rich domainを有することから、MLL/MENはキメラ型転写因子である可能性がある。MLLが染色体転座に伴いzinc finger domainを失うこと、あるいはMLL由来のシークエンスがMENの機能を修飾することにとよりMLLあるいはMENの正常の転写制御が障害されることがMDS発症の一つの機序であることが予測される。
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[Publications] MITANI K: "Molecular analysis of the t(1; 19) (q23; p13) translocation observed in adult leukemia." IntJ Hematol. 60. 267-271 (1995)
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[Publications] TANAKA T: "An acute myeloid leukemia gene, AML1, regulates hematopoietic myeloid cell differen-tiation and transcriptional activation antagonistically by two alternative spliced forms." EMBOJ. 14. 341-350 (1995)
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[Publications] MITANI K: "Cloning of several species of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemia with t(11; 19) (q23; p13.1) translocation." Blood. 85. 2017-2024 (1995)
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[Publications] TANAKA T: "Dual functions of the AML1/EVI-1 chimeric protein in the mechanism of leukemogenesis in t(3; 21) leukemia." Mol Cell Biol. 15. 2383-2392 (1995)
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[Publications] MITANI K: "Growth inhibition of leukaemic cells carrying the t(3; 21) by the AML1/EVI-1-specific antisense oligonucleotide." Br J Haematol. 90. 711-714 (1995)
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[Publications] KUROKAWA M: "The AML1/EVI-1 fusion protein in the t(3; 21) translocation exhibits transforming activity on Rat1 fibroblasts with dependence on the EVI-1 sequence." Oncogene. 11. 833-840 (1995)
