1997 Fiscal Year Annual Research Report
DNA切断反応性を有するプロパルギルスルホン化合物の構造-活性相関
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08044141
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戴 偉民 香港科学技術大学, 化学科, 助教授
周 玲 京都大学, 工学研究科, 助手 (50293890)
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| Keywords | DNA切断 / プロパルギルスルホン / 抗腫瘍性化合物 / プロドラッグ / インターカレーション / 分子認識 / 細胞毒性 / 構造-活性相関 |
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| Research Abstract |
生体内反応を経て活性化され、抗腫瘍活性を発現する新規プロドラッグの開発を目標として、生体内活性化のトリガー機能を担うと期待されるプロパルギル構造をもつ新規スルホン化合物を分子設計および合成し、下記の成果を得た。
(1)研究分担者を香港科学技術大学に派遣し、DNA二重鎖への挿入機能の付与およびDNA鎖切断活性点の位置制御を目的とする新規プロパルギルスルホン化合物の分子設計と合成ルートについて研究調査した。
(2)研究分担者を京都大学工学研究科に招へいし、プロパルギルスルホン化合物の抗腫瘍活性発現機構に関する研究結果について討論するとともに、関連研究の最新情報を収集した。
(3)シス-エンジイン型プロパルギルスルホン・モノプロパルギルスルホン・ビスプロパルギルスルホンを含む45種類の新規化合物を合成し、構造一括性相関を定量化した。
(4)一連のプロパルギルスルホン化合物について、DNA二重鎖に対するインターカレーション能を臭化エチジウムをプローブとする蛍光分光光度法を用いて評価し、デンシトメトリー法で定量したDNA一重鎖および二重鎖の切断量との関係を比較評価した。
(5)研究分担者を香港科学技術大学に派遣し、プロパルギルスルホン化合物のインターカレーション能に及ばす構造因子に関する知見を報告し、併せて新規化合物の分子設計と合成について討論した。
(6)プロパルギルスルホン化合物とグアノシンのモデル反応系において、2種類のグアノシン-プロパルギルスルホン付加体、および脱リボース構造をもつグアニン-プロパルギルスルホン付加体の生成を確認し、グアニンのアルキル化によるDNA鎖切断反応機構を明らかにした。
(7)研究代表者が香港科学技術大学を訪問し、DNA鎖切断活性を有するプロパルギルスルホン化合物の構造-括性相関に関する検討と最新情報の収集、ならびに本共同研究の総括を行った。
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[Publications] 西本 清一: "Hydroxyl Radical-Induced Cross-Linking of Thymine and Lysine:Identification of the Orimary Structure and Mechanism" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter. 8(印刷中). (1998)
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[Publications] 戴 偉民: "Remarkable Tethering Effect on DNA Cleavage of Propargylic Sulfone Conjugates with Intercalating Moieties" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter. 8・2. 169-174 (1998)
