1997 Fiscal Year Annual Research Report

グルタメイトシグナリングを標的とする学際的創薬戦略

Research Project

Project/Area Number	08044326
Research Institution	SETSUNAN UNIVERSITY
Principal Investigator	米田幸雄摂南大学, 薬学部, 教授 (50094454)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	MAX Recasens モンペリエ大学, 理学部, 教授荻田喜代一摂南大学, 薬学部, 講師 (90169219)
Keywords	グルタメイトシグナリング / イオノトロピックレセプター / メタボトロピックレセプター / NMDAレセプター / グリシンドメイン / ホスホリパーゼC / イノシトールリン脂質 / カドミウムイオン
Research Abstract	哺乳動物の中枢神経系では、細胞外グルタメイト(Glu)シグナルは、細胞膜上のGluレセプターを介して細胞内へシグナリングされる。Gluレセプターは、細胞内シグナル変換メカニズムの相違に基づいて、イオノトロピック型とメタボトロピック型の二種類のサブタイプに分類される。本共同研究では、両サブタイプの生化学および薬理学的解析を通じて、Gluシグナリング関与の推察される各種神経精神疾患の治療および診断に有効な医薬品の発見を目指す。その目的で、イオノトロピック型レセプターのリガンド結合を指標にしたレセプターバインディングアッセイを行ったところ、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)感受性レセプター複合体上のグリシン(Gly)認識ドメインに対して、5,7-dichloroquinoxaline-2,3-dione(DCQX)が選択性の高いアンタゴニスト活性を発揮することが判明した。さらに、NMDAレセプター複合体上の他のアゴニスト認識ドメインや、あるいはNMDA非感受性レセプターに対する親和力がほとんど認められないことから、同化合物は極めてGly認識ドメインに対する特異性が高いことが推察される。これに対して、NMDA非感受性レセプターへの各リガンド結合はDCQXでは全く影響されなかった。一方、幼若ラット大脳から調製したシナプトニューロゾーム画分を用いると、Glu添加に伴うイノシトールリン脂質の加水分解促進が観察された。このGluによる加水分解は、カドミウムイオン添加によって著明に阻害されたが、カルバコールによる加水分解はカドミウムイオンでは影響されなかった。したがって、幼若ラット大脳ではリン脂質加水分解を調節するメタボトロピック型Gluレセプターサブタイプの機能発現が示唆される。今後、両サブタイプに特異性の高い化合物の発見を通じて、最終的には臨床的有用性の高い医薬品に関する創薬戦略を展開する予定である。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Vignes M.: "Cadmium rapidly and irreversibly blocks presynaptic phospholipase C-linked metabotropic glutamate receptors" Neurochemistry International. 29(2). 371-382 (1996)
[Publications] Vignes M.: "A modulation of glutamate-induced phosphoinositide breakdown by intracellular pll changes." Neuropharmacology. 35(5). 1595-1604 (1996)
[Publications] Shuto M.: "Modulation by both diphenyliodonium and diphenyleneiodonium of [^3II]MK-801 binding to rat brains synaptic membranes" Neurochemistry International. 31(1). 73-82 (1997)
[Publications] Shuto M.: "Inhibition of [^3II]MK-801 binding by ferrous (II) but not ferric (III) ions in a manner different from that by nitroprusside (II) in rat brain synaptic membranes" Journal of Neurochemistry. 69(2). 744-752 (1997)
[Publications] 米田幸雄: "シグナル応答性脳内転写制御因子" 日本薬理学雑誌. 110(1). 45-57 (1997)
[Publications] 荻田喜代一: "イオノトロピック型受容体" 生体の科学. 48(5). 328-329 (1997)
[Publications] 荻田喜代一: "NMDA受容体の分子遺伝学" 医学の歩み. 183(1). 5-9 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

グルタメイトシグナリングを標的とする学際的創薬戦略

Principal Investigator

米田 幸雄 摂南大学, 薬学部, 教授 (50094454)

Research Products

[Publications] Vignes M.: "Cadmium rapidly and irreversibly blocks presynaptic phospholipase C-linked metabotropic glutamate receptors" Neurochemistry International. 29(2). 371-382 (1996)

[Publications] Vignes M.: "A modulation of glutamate-induced phosphoinositide breakdown by intracellular pll changes." Neuropharmacology. 35(5). 1595-1604 (1996)

[Publications] Shuto M.: "Modulation by both diphenyliodonium and diphenyleneiodonium of [^3II]MK-801 binding to rat brains synaptic membranes" Neurochemistry International. 31(1). 73-82 (1997)

[Publications] Shuto M.: "Inhibition of [^3II]MK-801 binding by ferrous (II) but not ferric (III) ions in a manner different from that by nitroprusside (II) in rat brain synaptic membranes" Journal of Neurochemistry. 69(2). 744-752 (1997)

[Publications] 米田 幸雄: "シグナル応答性脳内転写制御因子" 日本薬理学雑誌. 110(1). 45-57 (1997)

[Publications] 荻田 喜代一: "イオノトロピック型受容体" 生体の科学. 48(5). 328-329 (1997)

[Publications] 荻田 喜代一: "NMDA受容体の分子遺伝学" 医学の歩み. 183(1). 5-9 (1997)

米田幸雄摂南大学, 薬学部, 教授 (50094454)

[Publications] 米田幸雄: "シグナル応答性脳内転写制御因子" 日本薬理学雑誌. 110(1). 45-57 (1997)

[Publications] 荻田喜代一: "イオノトロピック型受容体" 生体の科学. 48(5). 328-329 (1997)

[Publications] 荻田喜代一: "NMDA受容体の分子遺伝学" 医学の歩み. 183(1). 5-9 (1997)