サイクリックADPリボ-ズによる情報伝達:その分子機構とクロストーク

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08102003
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 岡本 宏 東北大学, 医学部, 教授 (60025632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高沢 伸 東北大学, 医学部, 教授 (50187944)
• Keywords: CD38 / cyclic ADP-ribose / ADP-ribosyl cyclase / cyclic ADP-ribose hydrolase / 細胞内情報伝達物質 / Ca^<2+>放出チャンネル / インスリン分泌 / 遺伝子クローニング

Research Abstract

本研究の目的はサイクリックADPリボースをセカンドメッセンジャーとする細胞内情報伝達の分子機構の全容を解明するとともに、この新しい情報伝達系と既知の情報伝達系の相互関係を明らかにして、細胞内情報伝達について新しい展望を拓くことである。
平成9年度の研究は順調に進行し
1.平成8年度に精製したサイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)を用い、CD38の基質であるサイクリックADPリボース、調節物質であるATPの結合部位を明らかにした。
2.平成8年度に単離したCD38遺伝子の構造を決定し、糖尿病患者に遺伝子変異があることを見出した。
3.平成8年度に作製したCD38をインスリン産生細胞で過剰に発現するマウスでサイクリックADPリボース代謝活性が亢進し、インスリン分泌も亢進していることを明らかにした。
4.サイクリックADPリボース結合蛋白質候補部分cDNAを単離し全構造を明らかにした。
5.A KinaseによってサイクリックADPリボースによるミクロソームからのCa^<2+>放出が増強することを見出した。
6.サイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)遺伝子を全身で欠失したマウスを作製した。
7.平成8年度に分離精製した連鎖球菌NAD分解酵素にサイクリックADPリボース合成・分解活性があることを明らかにした。
これらの成果は裏面の「研究発表」に示すように国際誌に発表もしくは印刷中である。

Research Products

• [Publications] Naoya Noguchi: "Cyclic ADP-ribose binds to FK506-binding protein 12.6 to release Ca^2 from islet microsomes." Journal of Biological Chemistry. 272. 3133-3136 (1997)
• [Publications] Akira Tohgo: "Lysine 129 of CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose) participates in the binding of ATP to inhibit the cyclic ADP-ribose hydrolase." Journal of Biological Chemistry. 272. 3879-3882 (1997)
• [Publications] Satoru Ebihara: "Role of cyclic ADP-ribose in ATP-activated potassium currents in alveolar macrophage." Journal of Biological Chemistry. 272. 16023-16029 (1997)
• [Publications] Haruhiro Higashida: "Muscarinic receptor-mediated dual regulation of ADP-ribosyl cyclase in NG108-15 neuronal cell membranes." Journal of Biological Chemistry. 272. 31272-31277 (1997)
• [Publications] Toshinari Takamura: "Transgenic mice overexpressing type 2 nitric oxide synthase in pancreatic β cells develop insulin-dependent diabetes without insulits." Journal of Biological Chemistry. 273. 2493-2496 (1998)
• [Publications] Shin Takasawa: "Cyclic ADP-ribose and inositol 1,4,5-trisphosphate as alternate second messengers for intracellular Ca2_+mobilization in normal and diabetic β-cells." Journal of Biological Chemistry. 273. 2497-2500 (1998)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "The CD38-cyclic ADP-ribose signalling system in insulin secretion : molecular basis and clinincal implications." Diabetologia. 40. (1997)
• [Publications] Yoichi Narushima: "Structure,chromosomal localization and expression of mouse genes encoding type III Reg,Reg,IIIα,Reg IIIβ,Reg IIIγ." Gene. 185. 159-168 (1997)
• [Publications] Koji Nata: "Human gene encoding CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase):organization,nucleotide sequence and altemative splicing" Gene. 186. 285-292 (1997)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "The CD38-Cyclic ADP-Ribose Signaling System in Insulin Secretion" Molecular and Cellular Biochemistry. (in press). (1998)
• [Publications] Claus J.Fimmel: "Differential expression of the ribosomal S15/rig protein by rat hepatic stellate cells" Hepatology. (in press). (1998)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Cyclic ADP-ribose-mediated insulin secretion and Reg,regenerating gene." Jornal of Molecular Medicine. (in press). (1998)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "The cyclic ADP-ribose-CD38 signaling system." Japanese Journal Pharmacology. 73. 30P-30P (1997)
• [Publications] Kazuo Yagui: "CD38 gene Arg140Trp mutation in Japanese subjects with NIDDM." Diabetes. 46. 174A-174A (1997)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Identification of cyclic ADP-ribose-binding protein in ryanodine receptor of islet microsomes." Diabetes. 46. 214A-214A (1997)
• [Publications] David J.Gross: "Treatment of advanced diabetes in NOD mice by immunomodulation and expansion of B-cell mass : a combined approach." Experimental and Clinical Endoclinology and Diabetes. 105. 72-73 (1997)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "The role of Reg genes : Geneic introduction of human REGI and/or administration of REGI product may be effective in the prevention and cure of diabetes in man." Experimental and Clinical Endoclinology and Diabetes. 105. A12-A13 (1997)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Autoantibodies against CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase) in diabetic patients." Diabetologia. 40. A108-A108 (1997)
• [Publications] David J.Gross: "Amelioration of diabetes in NOD mice with advanced disease by Linomide induced immunomodulation combined with reg protein treatment." Endocrinology. (in press). (1998)
• [Publications] Kazuo Yagui: "A missense mutayion in the CD38 gene,a novel factor for insulin secretion Association with Japanese NIDDM subjects and evidence of abnormal function when expressed in vitro." Diabetologia. (in press). (1998)
• [Publications] 海野倫明: "Reg遺伝子とその産物Reg蛋白質の構造と機能-新しい糖尿病治療への展望を求めて-" 日本臨床. 55. 817-821 (1997)
• [Publications] 那谷耕司: "マウスRegI遺伝子を過剰発現する膵β細胞の増殖能:トランスジェニックマウスを用いた解析" 糖尿病. 40. 209-209 (1997)
• [Publications] 東郷 暁: "ATPによる膵β細胞内cyclic ADP-ribose生成の調節機構の解明" 糖尿病. 40. 211-211 (1997)
• [Publications] 野口 直哉: "膵β細胞のyclic ADP-ribose感受性Ca2_+チャンネルからのCa2_+放出機構:FK506結合タンパク質の関与" 糖尿病. 40. 211-211 (1997)
• [Publications] 八木一夫: "NIDDMにおけるCD38遺伝子異常の検索と変異Arg140Tro-CD38の検討" 糖尿病. 40. 333-333 (1997)
• [Publications] 金塚 東: "NIDDMにおけるCD38遺伝子ミスセンス変異" 糖尿病. 40. 120-120 (1997)
• [Publications] 岡本 宏: "新しい細胞内情報伝達系 "The CD38-cyclic ADP‐ribose signal system"" 生化学. 69. 519-519 (1997)
• [Publications] 高沢 伸: "サイクリックADPリボースをセカンドメッセンジャーとするインスリン分泌" 生化学. 69. 525-525 (1997)
• [Publications] 東郷 暁: "CD38(ADP‐ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase)のATPによる活性調節機構の解明" 生化学. 69. 638-638 (1997)
• [Publications] 野口直哉: "FK506結合蛋白質12.6を介するcyclic ADP-ribose感受性Ca^<2+>+チャンネルからのCa^<1+>+放出" 生化学. 69. 638-638 (1997)
• [Publications] 中沢哲也: "ヒトFK506-binding protein 12遺伝子の構造と染色体座位" 生化学. 69. 638-638 (1997)
• [Publications] 佐々木 司: "ラット肺胞マクロファージのATP惹起K_+電流におけるサイクリックADPリポ-ズ(cADPR)の関与" 生化学. 69. 638-638 (1997)
• [Publications] 唐沢忠宏: "A群連鎖球菌NAD分解酵素遺伝子のクローニング" 生化学. 69. 638-638 (1997)
• [Publications] 野口直哉: "Fk506結合蛋白質のcyclic ADP-ribose結合活性とその生理作用" 生化学. 69. 1319-1319 (1997)
• [Publications] 東郷 暁: "ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase(CD38)のATPによる調節とその分子機構" 生化学. 69. 1319-1319 (1997)
• [Publications] 篁 俊成: "NO合成酵素(iNOS)を膵β細胞で常時発現するトランスジェニックマウス" 分子糖尿病学. 8(in press). (1998)
• [Publications] 秋山貴子: "RegI遺伝子の膵ランゲルハンス島β細胞における発現機構" 分子糖尿病学. 8(in press). (1998)
• [Publications] 秋山貴子: "IL-6とDexamethasoneによる膵β細胞のRegI遺伝子の発現誘導" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [Publications] 黒木実智雄: "膵ランゲルハンス島のリアノジン受容体型Ca^<1+>チャンネルcDNAの単離と構造決定" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [Publications] 中沢哲也: "cyclic ADP-ribose結合蛋白質(FK506-binding protein)遺伝子の構造と染色体座位" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [Publications] 加藤一郎: "CD38ノックアウトマウスの作製と膵β細胞のグルコース刺激インスリン分泌の低下" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Methods in Enzymology (Vitamins and Coenzymes,Part J)" D.B.McCormic,J.W.Suttie and C.Wagner (Academic Press), 306-318 (1997)