超高感度プロスタグランジン受容体プローブの設計と活用

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08219214
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 恭良 大阪バイオサイエンス研究所, 神経科学部門, 部長 (40144399)
• Keywords: プロスタサイクリン / 15R-TIC / イソカルバサイクリン / プロスタサイクリン受容体 / 光親和性標識 / IP_2

Research Abstract

本研究者らは既に、プロスタサイクリン(PGI_2)の人工類縁体であるイソカルバサイクリンのω側鎖部の系統的な構造修飾により、中枢神経系である視床部位(thalamus)および線条件(striatum)に存在する新しいPGI_2受容体サブタイプ(IP_2)に強く、かつ特異的に結合する受容体探索分子15R-TICの開発に成功している。この15R-TICのω側鎖に存在するトリル基は^<11>CH_3の導入による陽電子放射断層撮影法(PET)用リガンドの合成を念頭にして設計したものである。今回、^<11>C核種導入の機軸となる、独自に案出した有機金属化学的手法によるベンゼン環上への高速・高選択的メチル化反応の開発に成功した。これは、これまで困難であるとされていたフェニルスズ化合物とヨウ化メチルとの高効率Stille型カップリング反応を実現したものである。そして、実際にこの反応を適用することにより、15R-TICの脳診断医学への展開に向けたPET用リガンドである^<11>C-incorporated 15R-TICメチルエステルの高効率合成を達成し、実際にin vitro(ラット脳凍結断片)、およびin vivo(サル脳)におけるPET画像の撮影にも成功した。今後、IP_2受容体の構造、および機能の解明を目的とした生化学実験を行うとともに、虚血障害やシナプス可塑性など薬物動態と病態、すなわち分子レベルと生命現象とを結ぶ動的研究を展開する予定である。

Research Products

• [Publications] M.Suzuki: "(15R)-16-m-Tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacyclin : A Stable Ligand with High Binding Affinity and Specificity for a Prostacyclin Receptor in the Central Nervous System." Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.35. 334-336 (1996)
• [Publications] H.Takechi: "A Novel Subtype of the Prostacyclin Receptor Expressed in the Central Nervous System." J.Biol.Chem.271. 5901-5906 (1996)
• [Publications] K.Akimaru: "Induction of MRP/GS-X Pump and Cellular Resistance to Anticancer Prostaglandins." Cytotechnology. 19. 221-227 (1996)
• [Publications] K.Akimaru: "Cell Growth Inhibition by Antitumor Prostaglandin and its Modulation By MRP/GS-X Pump." Eicosanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury. (印刷中).
• [Publications] M.Suzuki: "Chemical Implications for Antitumor and Antiviral Prostaglandins : Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols." J.Am.Chem.Soc.(印刷中).