1996 Fiscal Year Annual Research Report

心房性ナトリウム利尿ペプチド/cGMP系の意義に関する分子生物学、発生工学的研究

Research Project

Project/Area Number	08258212
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	伊藤裕京都大学, 医学研究科, 助手 (40252457)
Keywords	cGMP / ナトリウム利尿ペプチド / Gキナーゼ / 心不全 / アンジオテンシンII / 冠動脈硬化 / アデノウィルス
Research Abstract	1.心血管系においてcGMPカスケードの主要なシグナル伝達物質であるヒトcGMP依存性プロティンキナーゼ(Gキナーゼ)タイプIαcDNA全長のクローニングに成功した。更に、ヒト各組織におけるGキナーゼIαの遺伝子発現を検討し、心房、心室、血管、肺、腎、副腎組織における高い発現を認めた。また、Gキナーゼは単一の遺伝子のalternative splicingによりタイプIα、Iβが生合成されること、ヒトGキナーゼ遺伝子は第10染色体に位置することが明らかとなった。 2.GキナーゼタイプIαmRNA発現調節を検討し、cGMPそのものではその発現がわからないこと及びナトリウム利尿ペプチド発現が亢進したヒト不全心筋においてGキナーゼmRNA発現はdown‐regulationを受けていないことを明らかにした。一方、血管平滑筋細胞において、その増殖を促進する増殖因子のPDGF、サイトカインのTNF‐α、血管作動性物質であるアンジオテンシンIIによりその発現が抑制されることを示した。 3.cGNPカスケードのリガンドの一つであり、血管局所因子であるC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が、ヒト閉塞性冠動脈病変において内皮細胞でその発現が低下しており、一方、病変部に動員される合成型血管平滑筋細胞、マクロファージにおいてその発現が認められることを報告した。更に、CNPcDNA組み換え非増殖型アデノウイルスを構築し、血管平滑筋細胞に遺伝子導入し過剰発現させることにより、血管平滑筋のG1期増殖抑制が起こることを明らかにし、更に、その分化誘導の可能性を示した。また、実際のウサギ増殖性血管病変にGNPアデノウイルスを感染させることにより病変が抑制されることも報告した。現在、CNPアデノウイルスの心筋細胞への導入により心筋肥大の抑制、分化誘導が起こるかにつき検討中である。 4・ヒトGキナーゼIαはN端部dimerization domainを除去すると、cGMPを必要とせずconstitutive activeになることが報告されている。そこで今回、1でクローニングしたGキナーゼの持続活性型ミュータントを作成した。更に、心筋分化におけるGキナーゼのin vivoでの意義を明らかにするため、Gキナーゼ持続活性型ミュータントのトランスジェニックマウスを開発中である。

Research Products
(20 results)

All Other

All Publications (20 results)

[Publications] T.Ikeda,et al.: "Natriuretic peptide receptors in human arterial and venous coronary bypass vessels and rabbit vein grafts." Hypertension. 27. 833‐837 (1996)
[Publications] K.Doi,et al.: "Vascular endothelial growth factor suppresses C‐type natriuretic peptide secretion." Hypertension. 27. 811‐815 (1996)
[Publications] N.Tamura,et al.: "cDNA cloning and gene expression of human type I alpha cGNP‐dependent protein kinase." Hypertension. 27. 552‐557 (1996)
[Publications] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of endothelial production of C‐type natriuretic peptide in coculture with vascular smooth muscle cells‐‐The role of vascular natriuretic peptide system in vascular growth inhibition" Circ.Res.78. 606‐614 (1996)
[Publications] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of secretion and clearance of C‐type natriuretic peptide in the interaction of vascular endothelial cells and smooth muscle cells." J.Hypertens.14. 585‐592 (1996)
[Publications] Y.Miyamoto,et al.: "Alternative RNA splicing of human endothelin‐A receptor generates multiple transcripts." Biochemical J.313. 795‐801 (1996)
[Publications] T.Igaki,et al.: "C‐type natriuretic peptide in chronic renal failure and its action in humans." Kidney Int.49 Suppl 55. S144‐S147 (1996)
[Publications] T.Igaki,et al.: "Insulin suppresses endothelial secretion of C‐type natriuretic peptide,a novel endotheliumderived relaxing peptide." Diabetes. 45 Suppl 3. S62‐S64 (1996)
[Publications] K.Takaya,et al.: "The RET proto‐oncogene in sporadic pheochromocytomas." Internal Medicine. 35. 449‐452 (1996)
[Publications] M.Suda,et al.: "C‐type natriuretic peptide as an autocrine/paracrine regulator of osteoblast." Biochem.Biophys.Res.Commun.223. 1‐6 (1996)
[Publications] R.Iwata,et al.: "Sensitive chemiluminescent enzyme immunoassay for determination of endothelin‐1." Jpn.J.Clin.Chem.25. 91‐96 (1996)
[Publications] R.Iwata,et al.: "Direct determination of plasma endothelin‐1 by chemiluminescence enzyme immunoassay." Clin.Chem.48. 1155‐1158 (1996)
[Publications] K.Nakao,et al.: "The natriuretic peptide family." Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.5. 4‐11 (1996)
[Publications] N.Tamura,et al.: "Two cardiac natriuretic peptide genes genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes." J.Mol.Cell.Cardiol.28. 1811‐ 1815 (1996)
[Publications] T.Matsumoto,et al.: "Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down regulatedduring pregnancy." J.Clin.Endocrinol.Metab.81. 4366‐4372 (1996)
[Publications] K.Takaya,et al.: "Expression of the RET proto‐oncogene in normal human tissues,pheochromocytomas,and other tumors of neural crest origin." J.Mol.Med.74. 617‐621 (1996)
[Publications] T.Naruko,et al.: "C‐type natriuretic peptide in human coronary atherosclerotic lesions." Circulation. 94. 3103‐3108 (1996)
[Publications] J.Yamashita,et al.: "Opposite regulation of Gax homeobox expression by angiotensin II and C‐type natriuretic peptide." Hyertension. 29 part2. 381‐387 (1997)
[Publications] T H.Chun,et al.: "Shear stress augments expression of C‐type natriuretic peptide and adrenomedullin." Hyertension. (in press). (1997)
[Publications] T.Ikeda,et al.: "The plasma levels of brain and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to the left ventricular end‐systolic wall stress in patients with aortic stenosis." American Heart J. (in press). (1997)

1996 Fiscal Year Annual Research Report

心房性ナトリウム利尿ペプチド/cGMP系の意義に関する分子生物学、発生工学的研究

Principal Investigator

伊藤 裕 京都大学, 医学研究科, 助手 (40252457)

Research Products

[Publications] T.Ikeda,et al.: "Natriuretic peptide receptors in human arterial and venous coronary bypass vessels and rabbit vein grafts." Hypertension. 27. 833‐837 (1996)

[Publications] K.Doi,et al.: "Vascular endothelial growth factor suppresses C‐type natriuretic peptide secretion." Hypertension. 27. 811‐815 (1996)

[Publications] N.Tamura,et al.: "cDNA cloning and gene expression of human type I alpha cGNP‐dependent protein kinase." Hypertension. 27. 552‐557 (1996)

[Publications] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of endothelial production of C‐type natriuretic peptide in coculture with vascular smooth muscle cells‐‐The role of vascular natriuretic peptide system in vascular growth inhibition" Circ.Res.78. 606‐614 (1996)

[Publications] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of secretion and clearance of C‐type natriuretic peptide in the interaction of vascular endothelial cells and smooth muscle cells." J.Hypertens.14. 585‐592 (1996)

[Publications] Y.Miyamoto,et al.: "Alternative RNA splicing of human endothelin‐A receptor generates multiple transcripts." Biochemical J.313. 795‐801 (1996)

[Publications] T.Igaki,et al.: "C‐type natriuretic peptide in chronic renal failure and its action in humans." Kidney Int.49 Suppl 55. S144‐S147 (1996)

[Publications] T.Igaki,et al.: "Insulin suppresses endothelial secretion of C‐type natriuretic peptide,a novel endotheliumderived relaxing peptide." Diabetes. 45 Suppl 3. S62‐S64 (1996)

[Publications] K.Takaya,et al.: "The RET proto‐oncogene in sporadic pheochromocytomas." Internal Medicine. 35. 449‐452 (1996)

[Publications] M.Suda,et al.: "C‐type natriuretic peptide as an autocrine/paracrine regulator of osteoblast." Biochem.Biophys.Res.Commun.223. 1‐6 (1996)

[Publications] R.Iwata,et al.: "Sensitive chemiluminescent enzyme immunoassay for determination of endothelin‐1." Jpn.J.Clin.Chem.25. 91‐96 (1996)

[Publications] R.Iwata,et al.: "Direct determination of plasma endothelin‐1 by chemiluminescence enzyme immunoassay." Clin.Chem.48. 1155‐1158 (1996)

[Publications] K.Nakao,et al.: "The natriuretic peptide family." Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.5. 4‐11 (1996)

[Publications] N.Tamura,et al.: "Two cardiac natriuretic peptide genes genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes." J.Mol.Cell.Cardiol.28. 1811‐ 1815 (1996)

[Publications] T.Matsumoto,et al.: "Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down regulatedduring pregnancy." J.Clin.Endocrinol.Metab.81. 4366‐4372 (1996)

[Publications] K.Takaya,et al.: "Expression of the RET proto‐oncogene in normal human tissues,pheochromocytomas,and other tumors of neural crest origin." J.Mol.Med.74. 617‐621 (1996)

[Publications] T.Naruko,et al.: "C‐type natriuretic peptide in human coronary atherosclerotic lesions." Circulation. 94. 3103‐3108 (1996)

[Publications] J.Yamashita,et al.: "Opposite regulation of Gax homeobox expression by angiotensin II and C‐type natriuretic peptide." Hyertension. 29 part2. 381‐387 (1997)

[Publications] T H.Chun,et al.: "Shear stress augments expression of C‐type natriuretic peptide and adrenomedullin." Hyertension. (in press). (1997)

[Publications] T.Ikeda,et al.: "The plasma levels of brain and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to the left ventricular end‐systolic wall stress in patients with aortic stenosis." American Heart J. (in press). (1997)

伊藤裕京都大学, 医学研究科, 助手 (40252457)