生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08260210
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大高 章 京都大学, 薬学部, 助教授 (20201973)
• Keywords: リン酸化 / リン酸化ペプチド / ペプチド合成 / 最終脱保護 / 細胞内情報伝達 / ホスファターゼ抵抗性

Research Abstract

蛋白質のチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化、脱リン酸化が生体内情報伝達系において重要な役割を果していることが明らかになるにつれ、近年生体内情報伝達機構解明のためのリン酸化ペプチド・タンパク質の需要が高まっている。このような観点より『生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成』を遂行し以下のような実績をあげることができた。
1.すでにホスファターゼ抵抗性ホスホチロシン誘導体として4‐phosphono(difluoromethyl)phenylalanine(F2Pmp)の合成を完了していたので今年度はまずホスファターゼ抵抗性ホスホセリン(F2Pab)、スレオニン誘導体(F2Pmab)の合成に着手し、ホスホセリンミメティックの合成を完了させた。なお、ホスホスレオニンミメティックに関しては現在は現在各種合成法について精力的に検討中である。また、リン酸化チロシンミメティックとしてホスホアザチロシン誘導体の合成を行った。
2.ホスホチロシン、ホスホセリンミメティック含有ペプチドの合成について検討を加え、特に保護ペプチド樹脂の最終脱保護に関し、High Acidic〔1 M TMSOTf thioanisole/TFA,m‐sresol,EDT(ethanedithiol)〕‐Low Acidic 〔1 M TMSOTf‐thioanisole/TFA,m‐cresol,EDT+TMSOTf+DMS(dimethyl sulfide)〕からなる二段階脱保護法がホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの脱保護法に非常に有効であることを見出した。
3.これら合成法を応用して各種ホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成を行い、現在これら合成ペプチドの生理活性について検討を加えている。

Research Products

• [Publications] Akira Otaka: "Development of a Practical Synthetic Methodology Using Dimethylphosphono Amino Acid for Phosphopeptides" Peptides : Chemistry,Structure and Biology. 442‐443 (1996)
• [Publications] J.J.Barchi,Jr.: "Conformational Analysis of Cyclic Hexapeptides Designed as Constrained Ligands for the SH2 Domain of the p85 Subunit of Phosphatidylinositol‐3‐OH Kinase." Biopolymers. 38. 191‐208 (1996)
• [Publications] B.Ye: "Preparation of Na‐Boc 4‐O‐Diethylphosphono‐L‐azatyrosine,a Reagent Potentially Useful for the Synthesis of Signal Transduction Related Peptides." Synlett. 1996. 459‐460 (1996)