1998 Fiscal Year Annual Research Report
抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能
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08266110
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
桑野 信彦 九州大学, 医学部, 教授 (80037431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 和人 国立がんセンター, 薬効試験部, 研究員 (10208134)
冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物研究所, 助手 (40251483)
金丸 龍之介 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70152783)
石田 良司 愛知がんセンター, 生化学部, 主任研究員 (50150214)
秋山 伸一 鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
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| Keywords | MDRI 遺伝子 / P-糖蛋白質 / MRPファミリー蛋白 / CMOAT / トポイソメラーゼII |
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| Research Abstract |
1. MDR1遺伝子/P-糖蛋白質のヒト癌における発現は、転写因子YB-1の核内移行と同遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が重要であった。さらに新しいMRPファミリー蛋白としてヒト有機アニオントランスポーター(cMOAT)の抗がん剤感受性の分子標的になる可能性を示した。
2. MRPは広範なヒト固形腫瘍で発現が観察され、分化度の高いものほど発現が高い傾向がみられた。MRPはCPT-11とSN-38に対する耐性にも関与しており、これらの薬剤をATP依存性に輸送する。ピリジン誘導体PAK-104Pが、MRPの発現した多剤耐性細胞の耐性を克服した。
3. トポイソメラーゼII(トポII)阻害性抗がん剤ICRF-193は細胞のS、G2およびM期の進行を遅延させ、トポIIの阻害によりチェックポイントが作動することが示された。
4. 固形癌に特徴的な低酸素やグルコース飢餓などのストレスに対し応答したヒト癌細胞が、多くの抗癌剤に耐性を示すことを明らかにした。機序としてG1期停止に加え、トポIIαの発現低下を見い出した。
5. MAPキナーゼ、オンコプロテイン18、βチュブリンのコルヒチン結合部位、βチュブリンのアイソザイムのインバランスは細胞骨格に作用する抗がん剤の感受性、耐性を規定した。
6. 酵母を用いた機能解析システムを用いてヒト腫瘍由来培養細胞のp53遺伝子のstatusを調べ、各種抗癌剤感受性との相関について解析し、ACNUについては野生型p53培養細胞の方が感受性は高かったが、その他の抗癌剤では統計学的有意差を認めなかった。
7. 細胞表面抗原の解析によりCD7(+)CD56(+)骨髄/NK細胞前駆体急性白血病を新しい難治性の疾患単位として同定。CD20細胞表面抗原を分子標的とした悪性リンパ腫に対する抗体療法のアポトーシス関与を見い出した。さらに、純化末梢血幹細胞移植法が薬剤耐性悪性リンパ腫に対し治癒を示した。
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[Publications] Toh.S.,etal.,: "Genomic structure of the canalicular multispecitic organic anion transporter(cMOAT)gene and mltations in the ATP binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." AM.J.Human Genet.,. in press. - (1999)
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[Publications] Uchiumi.T.etal: "Isolation of a novel human canalicurlar mulyispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in ciplayin in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem.Biophys.Res.Commun.252. 103-110 (1998)
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[Publications] Nakayama,M.,et.al: "Hypomethylation status CpG sites at promoter region and overexpression of the human MDRI gene in acute myeloid jeukemia." Blood. 92. 4296-4307 (1998)
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[Publications] Furukawa,M.,et.al: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomerasell α gene in response to heat shock." J.Biol.Chem.273. 10550-10555 (1998)
