1997 Fiscal Year Annual Research Report

ジーンターゲティングによるヒト発癌機構の分析

Research Project

Project/Area Number	08267203
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	野田哲生東北大学, 医学部, 教授 (10183550)
Keywords	コンディショナル・ノックアウト / アデノウイルスベクター / Cre組換え酵素 / がん抑制遺伝子 / APC遺伝子 / 膵癌
Research Abstract	近年の分子遺伝学の急速な進歩により、ヒト癌の発生に関与すると考えられる遺伝子が次々と単離されている。こうした各種がん抑制遺伝子の機能の欠失と発癌機構との関係は、がんの発生母地となる生体内の組織において解析することが理想点である。このため、我々は本研究において、コンディショナルジーンターゲティング法を確立し、これをがん抑制遺伝子に応用することにより、ヒト発癌過程をマウス生体内で再現し、詳細な解析を行うことを目的としている.我々は昨年度までに、Cre組換え酵素を発現する組換えアデノウイルスを作製し、これをやはり我々が樹立したAPC遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスに感染させることにより、大腸腺腫を発生させることに成功した。本年度は、この腺腫の長期観察を行い、この腺腫が腺癌へと進展することを確認した。又、同時にこのコンディショナル・ノックアウトマウスの胆・肝・膵領域の各種上皮細胞において、Cre遺伝子を発現させてAPC遺伝子に変異を導入したところ、殆どのマウスで胆管上皮由来の癌の発生が確認された.次に、さらにp53遺伝子を欠損させたマウスで同様にAPC遺伝子を欠損させたところ、膵癌多発が観察された。しかし、いづれの場合も、胆細胞癌の発生は観察されなかった。これらの事実は、上皮細胞の種類によって、APC遺伝子機能の欠失による細胞増殖刺激に対する感受性が大きく異なることを示唆しており、興味深い。本年度、我々はさらにがん抑制遺伝子であるTsc2遺伝子、Patched遺伝子、β-カテニン遺伝子等のコンディショナル・ノックアウトマウスを樹立することに成功しており、現在これらのマウスにおける発癌の誘導を試みている。

Research Products
(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] M.Nishi, T.Noda et al.: "Unrestrained nociceptive response and disregulation of hearing ability in mice lacking noniceptin/orphanin FQ receptor." EMBOJ.16. 1854-1864 (1997)
[Publications] H.Suzuki, T.Noda et al.: "A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptivility to infection." Nature. 386. 292-296 (1997)
[Publications] K.Shida, T.Noda et al.: "Creation of libraries with long open reading frames by polymerization of a microgene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 3805-3810 (1997)
[Publications] M.Niki, T.Noda et al.: "Hematopoiesis in the fetal liver is impaired by targeted mutagenesis of a gene encoding a non-DNA binding subunit of the transcription factor,PEBP2/CBP." Proc.Natl.Acad.Sci USA. 94. 5697-5702 (1997)
[Publications] A.Terunuma, T.Noda et al.: "A novel genetic system to isolate a domonant negative effecter on DNA-binding activity of Oct-2" Nucl.Acid.Res.,. 25. 1984-1990 (1997)
[Publications] Y.Wakabayashi, T.Noda et al.: "Genetic and physical delineation of the region of the mouse deafness mutation shaker-2." Biochem.Biophis.Res.Comm.232. 107-110 (1997)
[Publications] Y.Takei, T.Noda et al.: "Delayed development of nervous system in mice homozygous for disrupted microtubuleassociated protein IB (MAP1B) gene." J.Cell Biol.137. 1615-1626 (1997)
[Publications] K.Shiba, T.Noda et al.: "Human lysyl-tRNA synthetase accepts N73 variants and rescues E.coli double-defective mutant." J.Biol.Chem.272. 22809-22816 (1997)
[Publications] H.Shibata, T.Noda et al.: "Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of Apc gene" Science. 278. 120-123 (1997)
[Publications] J.Aruga, T.Noda et al.: "Mouse Zicl is involved in cerebellar development." J.Neurosci. (in press). (1998)
[Publications] J.Toshima, T.Noda et al.: "Structural organization and chromosomal localization of the mouse Tesk1 (testis-specific protein kinase 1) gene." Gene. (in press). (1998)
[Publications] C.Ikebe, T.Noda et al.: "Mouse LIM-kinase 2 gene : cDNA cloning,genomic organization and tissue-specific expression of two alternatively initiated transcripts." Genomics. (in press). (1998)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

ジーンターゲティングによるヒト発癌機構の分析

Principal Investigator

野田 哲生 東北大学, 医学部, 教授 (10183550)

Research Products

[Publications] M.Nishi, T.Noda et al.: "Unrestrained nociceptive response and disregulation of hearing ability in mice lacking noniceptin/orphanin FQ receptor." EMBOJ.16. 1854-1864 (1997)

[Publications] H.Suzuki, T.Noda et al.: "A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptivility to infection." Nature. 386. 292-296 (1997)

[Publications] K.Shida, T.Noda et al.: "Creation of libraries with long open reading frames by polymerization of a microgene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 3805-3810 (1997)

[Publications] M.Niki, T.Noda et al.: "Hematopoiesis in the fetal liver is impaired by targeted mutagenesis of a gene encoding a non-DNA binding subunit of the transcription factor,PEBP2/CBP." Proc.Natl.Acad.Sci USA. 94. 5697-5702 (1997)

[Publications] A.Terunuma, T.Noda et al.: "A novel genetic system to isolate a domonant negative effecter on DNA-binding activity of Oct-2" Nucl.Acid.Res.,. 25. 1984-1990 (1997)

[Publications] Y.Wakabayashi, T.Noda et al.: "Genetic and physical delineation of the region of the mouse deafness mutation shaker-2." Biochem.Biophis.Res.Comm.232. 107-110 (1997)

[Publications] Y.Takei, T.Noda et al.: "Delayed development of nervous system in mice homozygous for disrupted microtubuleassociated protein IB (MAP1B) gene." J.Cell Biol.137. 1615-1626 (1997)

[Publications] K.Shiba, T.Noda et al.: "Human lysyl-tRNA synthetase accepts N73 variants and rescues E.coli double-defective mutant." J.Biol.Chem.272. 22809-22816 (1997)

[Publications] H.Shibata, T.Noda et al.: "Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of Apc gene" Science. 278. 120-123 (1997)

[Publications] J.Aruga, T.Noda et al.: "Mouse Zicl is involved in cerebellar development." J.Neurosci. (in press). (1998)

[Publications] J.Toshima, T.Noda et al.: "Structural organization and chromosomal localization of the mouse Tesk1 (testis-specific protein kinase 1) gene." Gene. (in press). (1998)

[Publications] C.Ikebe, T.Noda et al.: "Mouse LIM-kinase 2 gene : cDNA cloning,genomic organization and tissue-specific expression of two alternatively initiated transcripts." Genomics. (in press). (1998)

野田哲生東北大学, 医学部, 教授 (10183550)