神経可塑性と代謝調節型グルタミン酸受容体の基礎的研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08270245
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宇山 佳明 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20281686) ; 石田 美知子 (財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Keywords: グルタミン酸 / シナプス伝達 / 神経可塑性 / 長期抑制 / priming / グルタミン酸トランスポーター / 代謝調節型グルタミン酸受容体

Research Abstract

F2CCG-I[(2S,1'S,2'S)-2-(2-carboxy-3,3-difluorocyclopropyl)glycine]が(2S,1'S,2'S)-2-(carboxyxyxlopropyl)glycine(L-CCG-I)を凌ぐ強力な代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)のアゴニストであることを見いだした。F2CCG-Iの薬理効果は興味深く、一旦、F2CCG-Iで新生ラット摘出脊髄標本を短時間処理すると、完全に洗浄した後でも、本来何の応答も起こさない極めて低濃度のグルタミン酸により、シナプス伝達が数時間顕著に抑制をうけることが判明した。いわゆるprimingの現象である。このF2CCG-I適用後のグルタミン酸によるシナプス応答の減少は、グルタミン酸の感受性が数百倍以上も高まった現象と解釈できる。まだこの現象のメカニズムは明らかになっていないが、学習・記憶の生理学的メカニズム検討のためのモデルとなりうる可能性が強い。F2CCG-IでmGluRの活性化後に、グルタミン酸によってシナプス伝達の長期抑圧が生ずるが、既存のいかなるアゴニストを用いても、これらの現象は起こらず、既に認知されている如何なるメカニズムでも説明が困難である。この機構を解明することは、新たなシナプス伝達機構の存在を提示することにつながる。これを説明する仮説として、細胞内情報伝達系を含む新しいタイプのグルタミン酸受容体が存在する、あるいはグルタミン酸トランスポーターが関与していることがあげられる。この新しいタイプのグルタミン酸受容体は可塑性に関与する受容体であり、またこの現象はシナプス伝達の可塑性が極めて短時間に発現したと考えることが可能である。グルタミン酸トランスポーターがシナプスの可塑性に関与するとすれば、これを実証する初めてのケースとなろうか。

Research Products

• [Publications] Kwak,S.: "Neurotoxicity of DCG-IV,a potent agonist for class II metabotropic glutamate receptors,in the rat." Neurosci.73. 687-695 (1996)
• [Publications] Kamiya,H.: "Activation of metabotropic glutamate receptor type 2/3 suppresses transmission at rat hippocampal mossy fiber synapse." J.Physiol.493. 447-455 (1996)
• [Publications] Konishi,S.: "Cerebellar GABAergic transmission reciprocally regulated by monoaminergic receptor-operated facilitation and metabotropic glutamate receptor-operated inhibition." Pharm.Rev.Comunic.8-No.2. 169-172 (1996)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸研究の歴史と現在の動向" 精神神経薬理. 18. 345-365 (1996)
• [Publications] 石田美知子: "代謝調節型グルタミン酸受容体と神経細胞死" 精神神経薬理. 18. 419-425 (1996)
• [Publications] Miyamoto,M: "Anticonvulsive and neuroprotective actions of a potent agonist (DCG-IV) for class II metabotropic glutamate receptors against intraventricular kainate in the rat." Neurosci.77. 131-140 (1997)
• [Publications] 篠崎温彦: "グルタメート" 精神神経薬理. 19. 154-155 (1997)
• [Publications] Uyama,Y.: "DCG-IV,a potent metabotropic glutamate receptor agonist,as an NMDA receptor agonist in the rat cortical slice." Brain Res.(印刷中).
• [Publications] Kwak,S.: "Amiotrophic Lateral Sclerosis : Progress and Perspectives in Basic Research and Clinical Application" Nacao,I.,and Hirano,A., 265 (1996)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Recent Advances in Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicine" Watanabe,Y.,Farnsworth,N.R.and Shibuya,K.(印刷中),
• [Publications] Shinozaki,H.: "Metabotropic Glutamate Receptors and Brain Function" Moroni,F.,Nicoletti,F.and pellegrini-Giampietro,D.E.(印刷中),
• [Publications] 篠崎温彦: "医系薬理学" 後藤勝年,他(印刷中),