1999 Fiscal Year Annual Research Report
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08281105
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究所, 教授 (90127598)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北 潔 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90134444)
板井 昭子 北里研究所, 部長研究員 (60012647)
松田 彰 北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)
関水 和久 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (90126095)
木村 政継 大阪市立大学, 医学部, 助手 (60195378)
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| Keywords | マラリア / 抗マラリア薬 / 標的分子 / 熱帯熱 / スクリーニング / アンチセンス / ミトコンドリア / ATPase |
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| Research Abstract |
本研究班は、薬剤耐性マラリアを克服できる新しいマラリア治療薬の開発を行い、マラリア制圧に寄与することを研究目的としている。以下に平成11年度の研究実績を概説する。
1)抗マラリア作用をもつ化合物の検索:マラリア原虫の新しい培養系の確立と薬効スクリーニングの実施を行った。本重点領域研究班員、及び国公立、並びに民間の研究機関(60研究グループ)より抗マラリア作用検定の依頼のあった化合物(平成12年2月までに4433検体の評価を終えた)の薬効判定を行った。その結果、153検体に100倍以上の選択毒性を示す抗マラリア作用を認めた。特記すべきことは新規物質1,2,6,7-tetraoxaspiro[7,11]nonadecane(N-89)に選択毒性320を有する優れた抗マラリア作用(IC_<50>=2.5_x10^<-8>M)を見出し,ネズミマラリアを完治させる薬効を示した。この化合物は次世代の抗マラリア剤と成りうる可能性がある。
2)熱帯熱マラリア原虫の特異な膜能動輸送タンパク(PfATP6)がトロホゾイト期にも発現していることを明らかにし、PfATP6と鳥Ca^<2+>-ATPaseのキメラ蛋白-真核細胞発現系を構築した。
3)マラリア原虫はV-ATPaseやNSF等の小胞輸送系蛋白を高発現しており、小胞輸送機能が活発であり、これらは抗マラリア原虫薬の標的分子となりえることが判った。
4)マラリア原虫ミトコンドリアのkey enzymeである複合体II(コハク酸脱水酵素:SDH)を大腸菌内で発現させることに成功した。さらに、SDH活性を示す熱帯熱マラリア原虫ミトコンドリアの調整法を確立した。
5)ヌクレアーゼに対する抵抗性を示す4´αアミノエチルチミジンを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、抗マラリア薬の標的分子の探索に実用できることを証明した。
6)グライコフォリンA遺伝子並びにダフィー抗原遺伝子欠失ES細胞株の樹立し、ダフィー抗原をコードする遺伝子の欠失マウス(キメラマウス)の作出した。
7)トリアザカルバゾール誘導体のDHFR阻害剤をターゲット蛋白構造に基づき設計合成し活性を2桁向上させた。
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Research Products
(16 results)
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[Publications] 綿矢 有佑: "抗マラリア薬"治療. 81. 2261-2268 (1999)
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[Publications] 北 潔: "薬剤耐性マラリアとその克服"治療. 81. 2453-2460 (1999)
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[Publications] K.Iwasa: "Structure-activity relationships of quaternary protoberberine alkaloids having antimalarial activity"Evr.J.Med.Chem.. 34. 1077-1083 (1999)
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[Publications] H.-S.Kim: "Synthesis and antimalarial activity of cyclic peroxides,1,2,4,5,7-pentoxocanes and 1,2,4,5-teroxanes"J.Med.Chem.. 42. 2604-2609 (1999)
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[Publications] H.-S.Kim: "A potent in vitro antimalarial activity of 3,15-di-O-acetylbruceolide against Plasmodium berfhei infection in mice"Parasitol.Int. 48. 271-274 (2000)
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[Publications] H.-S.Kim: "Cycloprodigiosin hydrochloride obtained from Pseudoalteromonas denitrificans is a potent antimalarial agent"Biol.Pharm.Bull.. 22. 532-534 (1999)
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[Publications] K.Tsuchiya: "Synthesis,crystal structure and anti,alarial activity oh novel medium-sized 1,2,4,5-tetraoxacycloalkanes"Tetrahedron Lett.. 40. 4077-4080 (1999)
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[Publications] Y.Takeuchi: "Synthesis and Antimalarial Activity of DL-Deoxyfebrifugine"Heterocycles. 51. 1869-1875 (1999)
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[Publications] S.Kobayashi: "Catalytic Asymmetric Synthesis of Antimalarial Alkaloids Febrifugine and Isofebrifugine and Their Biological Activity"J.Org.Chem..
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[Publications] Y.Takaya: "NewType of Febrifugine Analogues,Bearing a Quinolizidine Moiety,Show Potent Antimalarial Activity against Plasmodium malaria Parasite"J.Med.Chem.. 42. 3163-3166 (1999)
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[Publications] H.-S.Kim: "Synthetic Methods for Unsymmetrically-substituted 1,2,4,5-tetraxnes and of 1,2,4,5,7-pentoxacanes"J.Chem.Soc.Parkin Trans.1. 1867-1870 (1999)
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[Publications] S.Takeo: "Succinate dehydrogenase in Plasmodium falciparum mitochondria:Molecular characterization of the SDHA and SDHB genes for the catalytic subunits,the flavoprotein (Fp) and iron-sulfur (Ip) subunits"Mol.Biochem.Barasitol.. (in press).
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[Publications] N.Sakihara: "Allelic recombination and linkage disequilibrium within Msp-1 of Plasmodium falciparum,the malignant human malaria parasite"Gene. 230. 47-54 (1990)
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[Publications] M.Kimura: "Gametocyte-dominant expression of a novel P-type ATPase in Plasmodium yoelii"Mol.Biochem.Parasitol.. 104. 331-336 (1990)
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[Publications] R.Koyanagi-Katsuta: "Apotosis of mouse embryonic stem cells induced by single cell suspension"Tissue & Cell. (in press). (2000)
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[Publications] N.Ikemoto: "Antisence origonmicloetides:Useful tool for search and assessment of new targets for anti-malarial drugs"Nucleic Acids Sympo.Ser.. 42. 89-90 (1990)
