1996 Fiscal Year Annual Research Report

CD40を介するシグナル伝達の分子機構

Research Project

Project/Area Number	08282213
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	井上純一郎東京大学, 医科学研究所, 助教授 (70176428)
Keywords	CD40 / TRAF蛋白質 / シグナル伝達 / アポトーシス / 高IgM血症 / NFkB
Research Abstract	ヒトにおいてCD40やCD40Lの点突然変異により重度の免疫不全hyper IgM immuno deficiency(HIM)が発症することから、CD40を介するシグナル伝達の分子機構を研究し、以下の成果を挙げた。 1)CD40細胞質領域に変異を導入しNFkBの活性化に必要な部位を解析した。その結果、アミノ酸220-245及び246-270の二つの部位が独立にNFkB活性化シグナルを伝達することを明らかにした。 2)酵母ツ-ハイブリット法によりCD40細胞質領域に結合する二種類の新規TRAF蛋白質(TRAF5,TRAF6)のcDNAを得た。両蛋白質とも過剰発現により転写因子NFkBを活性化させた。 a)TRAF5 1.558アミノ酸からなる蛋白質でin vitro結合実験から、CD40の他にもlymphotoxin-b receptor,CD30の細胞質領域に結合した。また、CD40内の結合領域はアミノ酸246-270であった。 2.N末端側を欠失したTRAF5の発現はCD40刺激に依存したCD23の発現誘導をdominant negativeに抑制した。 b)TRAF6 1.530アミノ酸からなる蛋白質でin vitro結合実験から、CD40の他には結合する受容体を見い出せなかった。またCD40内の結合領域はアミノ酸230-245であった。 2.N末端側を欠失したTRAF6の発現はCD40刺激に依存したNFkBの活性化をdominant negativeに抑制した。 TRAF5及びTRAF6はCD40細胞質領域の独立した二つのNFkB活性化部位からのシグナルを各々伝達することが示唆され、またTRAF5結合部位はアポトーシス抑制に必須であることからTRAF5によりBcl-xL,Cdk-4&6,p27kip-1の発現が制御される可能性がある。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] N.Tokai: "Kid,a novel Kinesin-like DNA binding protein,is localized to chromosomes and the mitotic" EMBO J.15. 457-467 (1996)
[Publications] Y.Shiio: "Bcl-3 induces Rb via interaction with E4TF1/GABP:Implication for muscle cell differentiation." Oncogene. 12. 1837-1845 (1996)
[Publications] T.Aoki,: "The ankyrin repeats but not the PEST-like sequences are required for signal dependent degradation of IkBα." Oncogene. 12. 1159-1164 (1996)
[Publications] M.Hirano: "MEK kinase is involved in TNFα-induced NFkB activation and degradation of IkBα." J.Biol.Chem.271. 13234-13238 (1996)
[Publications] F.Uchiumi: "Inhibitory effect of tannic acid on human immunodeficiency virus promoter activity induced by 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate in Jukat T-cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.220. 411-417 (1996)
[Publications] R.Horie: "A variant CD30 protein lacking extracellular and transmembrane domains is induced in HL-60 by tetradecanoylphorbol acetate (TPA) and is expressed in alveolar macrophages." Blood. 88. 2422-2432 (1996)
[Publications] T.Ishida: "TRAF5,a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor family protien,mediates CD40 signaling." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93. 9437-9442 (1996)
[Publications] T.Ishida: "Identification of TRAF6,a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor protein that mediates signaling from an amino-terminal domain of the CD40 cytoplasmic region." J.Biol.Chem.271. 28745-28748 (1996)
[Publications] S.Aizawa: "TRAF5 and TRAF2 are involved in CD30 mediated NFkB activation." J.Biol.Chem.272. 2042-2045 (1997)
[Publications] M.Otsuka: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathways of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.(in press).

1996 Fiscal Year Annual Research Report

CD40を介するシグナル伝達の分子機構

Principal Investigator

井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (70176428)

Research Products

[Publications] N.Tokai: "Kid,a novel Kinesin-like DNA binding protein,is localized to chromosomes and the mitotic" EMBO J.15. 457-467 (1996)

[Publications] Y.Shiio: "Bcl-3 induces Rb via interaction with E4TF1/GABP:Implication for muscle cell differentiation." Oncogene. 12. 1837-1845 (1996)

[Publications] T.Aoki,: "The ankyrin repeats but not the PEST-like sequences are required for signal dependent degradation of IkBα." Oncogene. 12. 1159-1164 (1996)

[Publications] M.Hirano: "MEK kinase is involved in TNFα-induced NFkB activation and degradation of IkBα." J.Biol.Chem.271. 13234-13238 (1996)

[Publications] F.Uchiumi: "Inhibitory effect of tannic acid on human immunodeficiency virus promoter activity induced by 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate in Jukat T-cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.220. 411-417 (1996)

[Publications] R.Horie: "A variant CD30 protein lacking extracellular and transmembrane domains is induced in HL-60 by tetradecanoylphorbol acetate (TPA) and is expressed in alveolar macrophages." Blood. 88. 2422-2432 (1996)

[Publications] T.Ishida: "TRAF5,a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor family protien,mediates CD40 signaling." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93. 9437-9442 (1996)

[Publications] T.Ishida: "Identification of TRAF6,a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor protein that mediates signaling from an amino-terminal domain of the CD40 cytoplasmic region." J.Biol.Chem.271. 28745-28748 (1996)

[Publications] S.Aizawa: "TRAF5 and TRAF2 are involved in CD30 mediated NFkB activation." J.Biol.Chem.272. 2042-2045 (1997)

[Publications] M.Otsuka: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathways of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.(in press).

井上純一郎東京大学, 医科学研究所, 助教授 (70176428)