ヒスタミン・システムの分子神経薬理学的研究:代謝酵素、トランスポーター、H3受容体をターゲットとして

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08407005
• Research Institution: TOHOKU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 渡邊 建彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70028356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 広平 岩手医科大学, 医学部, 助教授 (20200579) ; 大津 浩 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (60250742) ; 谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787) ; 倉増 敦朗 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90302091)
• Keywords: ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / ヒスタミン・トランスポーター

Research Abstract

ヒスタミンの産生酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)遺伝子ノックアウト(KO)マウスの表現型を解析中であり、行動、アレルギー反応、炎症反応などに興味深い現象が見つかってきている。例えば、ノックアウトマウスでは皮膚のアレルギー反応、全身性のアナフィラキシー反応などに大きく抑制がかかるとともに、行動異常をきたした。このHDC-KOマウスより調製した骨髄由来肥満細胞(BMMC)は、温度依存的かつ、濃度依存的にヒスタミンを細胞外から細胞内に取り込んだ。スキャッチャード解析から、BMMCのヒスタミン取り込みには、二つの機構が存在することがわかった。HDC-KOマウスのBMMCにヒスタミンを取り込ませた後、抗原刺激による脱顆粒反応を測定したところ、ヒスタミンの遊離が認められた。また、分泌顆粒特異的酵素であるβヘキソサミニダーゼの遊離との相関、密度勾配遠心による細胞内小器官の分画実験の結果は、取り込まれたヒスタミンが分泌顆粒に局在していることを示唆した。以上、ヒスタミントランスポーターについては、存在を示すことができた。
H1受容体欠損マウスは、種々の侵害刺激、熱(hot plate,tail-flick,paw-withdrawal test)、機械刺激(tail pressure)、化学刺激(フォルマリン、カプサイシン)に対して、野生型マウスより反応性が低下していた。即ち、ヒスタミンはこれらの刺激による痛みに関係していることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] J.I.Mobarakeh et al.: "Role of histamine H1 receptor in prin perception: A study of the receptor gene Knockout mice"Eur. J. Phamracol.. (印刷中). (2000)
• [Publications] T.Morimoto et al.: "Involuement of the histaminegic System in leptin- induced suppression of food intake"Physiol.Behav.. 67(5). 679-683 (1999)
• [Publications] J.Yamakami: "Expression of histidine decarboxylase mRNA in rat brain microvascular endothelial cells"Inflam. Res.. (印刷中). (2000)
• [Publications] K.Yanai: "Histamine H1 receptor-mediated inhibition of potassium-evoked release of 5-hidroxytryptamine from mice fore brains"Behav. Brain. Res.. (印刷中). (2000)
• [Publications] K.Onodera: "The microbiology of Histamine"Elsevier(印刷中). (2000)