アンジオテンシノーゲン遺伝子欠損マウスの循環調節機構に関する分子生物学的研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08407020
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 梅村 敏 横浜市立大学, 医学部, 教授 (00128589)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木原 実 横浜市立大学, 医学部, 助手 (60177904) ; 石上 友章 横浜市立大学, 医学部, 助手 (50264651) ; 村上 和雄 筑波大学, 応用生物科学系, 教授 (70110517)
• Keywords: レニン・アンジオチンシン系 / アンジオテンシンノーゲン / ジーンターゲティング / レニン / アンジオテンシン受容体 / 遺伝子発現調節 / 神経型一酸化窒素合成酵素

Research Abstract

(1) アンジオテンシンタイプ1a(AT1a)受容体遺伝子欠損(AT1a-/-)マウスについての検討:アンジオテンシノーゲン遺伝子欠損(Atg-/-)マウスの病態が他の系統のレニン・アンジオテンシン系構成要素の欠損によっても再現されるか否かを検証するため,腎臓に著明な形態異常を認めないAT1a-/-マウスを用いて実験を行った.
(1) 腎・電解質代謝に関する基礎的検討:AT1a-/-マウスにおいても尿濃縮力障害,尿中アルドステロン排泄の低下,塩分摂取量の変化に応じた体重変動など,水・Na保持能力の低下を示唆する所見が得られた.Atg-/-マウスより軽度であった.
(2) 傍糸球体装置におけるレニンおよびN-NOSの過剰発現:AT1a-/-マウスの傍糸球体装置においてもレニンおよびN-NOS過剰発現が認められた.Atg-/-マウスより軽度であった.
(2) Atg-/-およびAT1a-/-マウスの腎臓における誘導型PG合成酵素(COX-2)の発現:Atg-/-マウスの緻密斑においてCOX-2の過剰発現がみられた.COX-2の発現は塩分負荷によりmRNAおよびタンパクレベルで減少した.,AT1a-/-の緻密斑にはCOX-2がほとんど染色されなかったが,塩分制限を行うことによって発現が観察された.COX-2特異的阻害剤(NS-398)は両遺伝子欠損マウスともにレニンの発現を抑制せず,PGがこれらのマウスのレニン過剰発現に関与している証拠は得られなかった.
(3) 心筋細胞におけるmitogen-activated protein kinase(MAPK)活性化経路におけるgp130の関与:野生型およびAtg-/-マウスの培養心筋細胞にgp130が主要な受容体のシグナル伝達タンパクであるleukemia inhibitory facor(LIF)を投与したところ,両マウスともにMAPKが濃度依存性に活性化された.この作用はgp130特異抗体であるRX435により阻害された.これは,20%の伸展刺激実験の結果と同様であった.以上,gP130は,心筋細胞においてサイトカインおよび伸展刺激によるMAPK活性化に,AngIIと独立してシグナル伝達を仲介していることが示唆された.

Research Products

• [Publications] Kihara M: "Dietary salt loading decreases the expression of neuronal thpe nitric pxide synthase and renin in the juxtaglomerular apparatus of angiotensinogen gene-knockout mice." J Am Soc Nephorol. 9. 355-362 (1998)
• [Publications] Sumida Y: "Increased cardiac angiotensin II receptors in angiotensinogen-deficient mice." Hypertension. 31. 45-49 (1998)
• [Publications] Umenura S: "Endocrinological abnormalities in angiotensinogen-gene knockout mice : studies of hormonal responses to dietary salt loading." J Hypertens. 16. 285-289 (1998)
• [Publications] Kihara M: "Genetic dificiency of angiotensinogen produces an impaired urine concentrationg ability in mice." Kidney Int. 53. 548-555 (1998)
• [Publications] Sumida Y: "Angiotensin II reveotors in cardiac left ventiricles of Dahl rats." Clin Exp Pharmacol Physiol. 25. 252-256 (1998)
• [Publications] Kihara M: "Expression of neuronal nitric oxide synthase and renin in the juxtaglomerular apparatus of angiotensin type-1a receptor gene-knockout mice." Kidney Int. 53. 1585-1593 (1998)
• [Publications] Nyui N: "GP130 is involved in stretch-induced MASP Kinase activation in cardiac myocytes." Biochemical and Biophysical Research Communications. 245. 928-932 (1998)
• [Publications] Tamura K: "Activation of angiotensinogen gene in cardiac myocytes by angiotensin II and mechanical stretch." Am J Physiol. 275. R1-R9 (1998)
• [Publications] Tamura K: "Effect of genetic dificiency of angiotensinogen on the renin-angiotensin system." Hypertension. 32. 223-227 (1998)
• [Publications] Tamura K: "Possible role of c-Jun in transcription of the mouse renin gene." Kidney Int. 54. 382-293 (1998)
• [Publications] Hibi K: "Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction." Hypertension. 32. 521-526 (1998)
• [Publications] Umemura S: "Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Nepal" J Hum Hypertens. 12. 527-531 (1998)
• [Publications] Yasuda G: "Intravascular ultrasound imaging of atheroscl erotic renal arteries: comparison between in vitro and in vivo studies." Nephrol Diial Transplant. 13. 1690-1695 (1998)
• [Publications] Tamura K: "Mechamism of angiotensin II-mediated regulation of fibronectin gene in rat vascular smooth muscle cells." J Biol Chem. 273. 26487-26496 (1998)
• [Publications] 梅村敏: "本態性高血圧症患者のOOLを考慮した私の第一選択薬" 治療. 80. 462-463 (1998)
• [Publications] 木原実: "成人病を解く遺伝子アプローチ高血圧症と発生工学-レニン・アンジオテンシン系のついて" 診断と治療. 86. 1970-1975 (1998)
• [Publications] 平和伸仁: "見直される利尿薬とβ遮断薬" 今日の高血圧治療. 2. 14-15 (1998)