1998 Fiscal Year Annual Research Report
多段階発癌におけるTM4SFの機能の解析とその制御による癌転移の抑制
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08407040
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| Research Institution | Tazuke Kofukai Medical Research Institute |
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Principal Investigator |
三宅 正幸 財団法人田附興風会, 医学研究所第5研究部, 部長 (90250076)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八木田 正人 財団法人田附興風会, 医学研究所第2研究部, 研究員 (60220125)
中村 吉昭 財団法人田附興風会, 医学研究所第2研究部, 研究員 (50281605)
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| Keywords | TM4SF / MRP-1 / CD9 / KAI1 / CD82 / インテグリン / アデノウィルス / イムノジーン |
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| Research Abstract |
Transmembrane4 superfamily(TM4SF)の中でMRP-1/CD9とKAI1/CD82のみが固形癌における転移抑制遺伝子としての性格を持っていることを我々は明らかにしてきた.また,両者の遺伝子レベル・蛋白レベルでの減弱,喪失がその腫瘍の悪性度や予後に反映していることを明らかにした.これらはIntegrin familyのα3、α4、α6、β1やTM4SFの他のメンバー自身などと複合構成体を形成しており,この関係は,悪性度が進むほど消失していく.つまり,癌化に伴い,これらの複合構成体はその正常な構造が破壊していき、癌のprogressionの家庭で一層その傾向が鮮明になっていく.この中でも特にこの複合体形成に最後まで保持されているものがintegrin.β1及びTAPA1/CD81であることを我々は明らかにした.そこで,これらにMRP-1/CD9やKAI1/CD82のDNAを結合させてイムノジーンを形成し,正常複合体再構築を試みることにした.一方,現実的には遺伝子発現効率がアデノウィルスを用いた方がはるかに良好であったところから,転移阻止実験としては,アデノウィルスを用いたMRP-1/CD9及びKAI1/CD82の遺伝子導入が先行することになった.マウスの肺自然転移株BL6を用いたin vivoの実験では,rAd-MRP-1/CD9のみでも85%の肺転移阻止率をもたらすことができた.また,平均生存期間においてもrAd-MRP-1/CD9投与群は対象群に比べて(105.6日 vs69.7日,p<0.001)と有為に有効であった.そこで,更にrAd-KAIl/CD82を作製した.この単独療法では肺転移阻止率は70%に過ぎなかったが,この二者を併用して投与したところ,実に92%の肺転移阻止率を達成した。immunoprecipitationを行ったところ、この両者は共沈しなかったため,転移抑制遺伝子としての働きはそれぞれ独立したものであると考えられた.これらの2者を用いた遺伝子治療で,ある程度転移を抑えることができることが判明した.
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[Publications] Adachi M.et al.: "Reduced integrin α3 expression as a factor of poor prognosis of paticnts with adenocarcinoma of the lung." Journal of Clinical Oncology. 16. 1060-1067 (1998)
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[Publications] Adachi M.et al.: "Novel staging protocol for non-small cell lung cancers according to MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 gene expression." Journal of Clinical Oncology. 16. 1397-1406 (1998)
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[Publications] Huang C.et al.: "Mutations in exon 7 and 8 of p53 as poor prognostic in patients with non-small cell lung cancer." Oncogene. 16. 2469-2477 (1998)
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[Publications] Sho M.et al.: "Transmembrane 4 superfamily as a prognostic factor in pancreatic cancer." International of Cancer. 79. 509-516 (1998)
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[Publications] Higashiyama M.et al.: "KAI1/CD82 expression in non-small cell lung carcinoma is a novel, favorable prognostic factor." Cancer. 83. 466-474 (1998)
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[Publications] Huang C.et al.: "Correlation of reduction in MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 expression with recurrences in breast cancer patients." American Journal of Pathology. 153. 973-983 (1998)
