1996 Fiscal Year Annual Research Report

虚血網膜における病態の細胞内分子機構とその調節因子の解明

Research Project

Project/Area Number	08407055
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	本田孔士京都大学, 医学研究科, 教授 (90026930)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	岡本直之京都大学, 医学研究科, 助手 (70263069) 谷原秀信京都大学, 医学研究科, 講師 (60217148) 柏井聡京都大学, 医学研究科, 講師 (50194717) 小椋祐一郎京都大学, 医学研究科, 助教授 (70191963)
Keywords	虚血網膜 / 遅発性細胞死 / グルタミン酸 / NMDA受容体 / カルシウム / 一酸化窒素 / フリーラジカル / ビタミン
Research Abstract	我々の網膜虚血に関する研究から、2つの大きな流れに基づく薬理学的治療の可能性がわかってきた。1つは、興奮性アミノ酸のグルタミン酸の作用により細胞内に多量に流入するCa^<2+>によって引き起こされる遅発性細胞死の機構と、代謝障害に陥った組織に生じるラジカルおよび非ラジカル起炎性物質によって惹起される微小血管傷害機構である。虚血網膜では血管構造とは無関係に部位選択的に生じる遅発性細胞死は神経細胞固有の虚血に対する脆弱性に基づくもので神経細胞特有の機構に起因し、網膜血管閉塞後生じる血管性病変は、組織のアシドーシスおよびフリーラジカルの産生が関与した非特異的炎症反応の結果と考えられる。分子レベルで言うとCa^<2+>過剰負荷、アシドーシス過多、およびフリーラジカル過剰産生の3つの過程が関与している。我々の研究から、虚血によって網膜中に過剰に遊離されたグルタミン酸はNMDA受容体を介してCa^<2+>の細胞内流入を招き、その結果一酸化炭素合成酵素を持つアマクリン細胞から一酸化窒素(NO)を発生させ、生じたNOは細胞膜を透過し拡散し、少量のNOはNMDA受容体を抑制してCa^<2+>の細胞内流入を阻止し神経細胞保護的に働き、多量に生じたNOはスパーオキシドと反応し細胞死へ導く事がわかった。つまり、網膜虚血におけるNMDA受容体を介したCa^<2+>負荷が、NOを橋渡しとして活性酸素フリーラジカルと繋がり虚血における2つの機構が一連の出来事として収斂してきた。一方、内在性のドパミンが、神経系の情報伝達に関連するばかりでなく、網膜でグルタミン酸の興奮性毒性に拮抗する神経保護作用を持つという知見は、我々が初めて報告したが、細胞内分子機構の解明と並行して行ってきた細胞死の調節因子の研究から内在性物質の亜鉛、水溶性ビタミン群のうちB1,B6,B12,ニコチン酸にグルタミン酸毒性に対する保護作用があることがわかった。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Kaneda K.et al.: "Effects of B vitamins on glutamate-induced neurotoxicited in retinal cultures." Eur J Pharmacol.(in press).
[Publications] Kikuchi M et al.: "Protective effects of methylcobalamin,a vitamin B12 analog,against glutamate-induced neutotoxicity in retinal culture." Invest Ophthalmol Vis Sci.(in press).
[Publications] Kashii S et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons." Brain Res.711. 93-101 (1996)
[Publications] Kikuchi M et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Invest Ophthalmol Vis Sci.36. 2048-2053 (1995)
[Publications] 柏井聡: "虚血網膜における一酸化窒素の役割について" 日眼雑誌. 99(12). 1361-1376 (1995)
[Publications] 柏井聡(本田孔士編): "眼科診療プラクティス22,やさしい眼の細胞・分子生物学" 文光堂, 327 (1996)
[Publications] 柏井聡(本田孔士編): "眼科診療プラクティス17,眼科診療に必要な生理学" 文光堂, 305 (1995)

1996 Fiscal Year Annual Research Report

虚血網膜における病態の細胞内分子機構とその調節因子の解明

Principal Investigator

本田 孔士 京都大学, 医学研究科, 教授 (90026930)

Research Products

[Publications] Kaneda K.et al.: "Effects of B vitamins on glutamate-induced neurotoxicited in retinal cultures." Eur J Pharmacol.(in press).

[Publications] Kikuchi M et al.: "Protective effects of methylcobalamin,a vitamin B12 analog,against glutamate-induced neutotoxicity in retinal culture." Invest Ophthalmol Vis Sci.(in press).

[Publications] Kashii S et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons." Brain Res.711. 93-101 (1996)

[Publications] Kikuchi M et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Invest Ophthalmol Vis Sci.36. 2048-2053 (1995)

[Publications] 柏井 聡: "虚血網膜における一酸化窒素の役割について" 日眼雑誌. 99(12). 1361-1376 (1995)

[Publications] 柏井 聡(本田孔士 編): "眼科診療プラクティス22,やさしい眼の細胞・分子生物学" 文光堂, 327 (1996)

[Publications] 柏井 聡(本田孔士 編): "眼科診療プラクティス17,眼科診療に必要な生理学" 文光堂, 305 (1995)

本田孔士京都大学, 医学研究科, 教授 (90026930)

[Publications] 柏井聡: "虚血網膜における一酸化窒素の役割について" 日眼雑誌. 99(12). 1361-1376 (1995)

[Publications] 柏井聡(本田孔士編): "眼科診療プラクティス22,やさしい眼の細胞・分子生物学" 文光堂, 327 (1996)

[Publications] 柏井聡(本田孔士編): "眼科診療プラクティス17,眼科診療に必要な生理学" 文光堂, 305 (1995)