心血管組織におけるアンジオテンシンII局所産生機構と病態薬理

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457031
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 宮崎 瑞夫 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10047186)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高井 真司 大阪医科大学, 医学部, 助手 (80288703) ; 塩田 直孝 大阪医科大学, 医学部, 講師 (60206050)
• Keywords: キマ-ゼ / アンジオテンシンII / 動脈硬化

Research Abstract

本研究は血管局所で産生されるアンジオテンシンII(AngII)の病態生理学的意義を解明することであり、特に我々が独自に発見した従来のレニン-アンジオテンシン系に属さない酵素、キマ-ゼを介するAngII産生系の意義を明確にしようとするものである。
昨年度(平成8年度)、カニクイサルの6ヶ月動脈硬化モデルを確立するとともに、サルキマ-ゼの精製およびその遺伝子のクローニングを行い、酵素学的性質および構造がヒトキマ-ゼと極めて類似していることを報告した(血管:20,207-211)。このことは、サルを用いてヒトキマ-ゼの病態生理学的意義を研究することが有用であることを示唆している。本年度(平成9年度)はサル動脈硬化モデルの生化学的解析を行った。本モデルでは血液中AngII産生酵素であるACEとキマ-ゼ活性に変化はなかったが、血管組織内のACEとキマ-ゼのmRNAレベルおよび活性は正常のサルに比して、約2-3倍有意に上昇していた(FEBS Lett.:412,86-90)。また、血管組織内のAngII量はラジオイムノアッセイ法を用いて定量した結果、動脈硬化モデル群が正常群に比して有意に上昇していた(現在投稿中)。これらの結果から、血管組織におけるACEとキマ-ゼの発現上昇に伴う局所アンジオテンシンII産生の上昇が動脈硬化病変と密接に関連することが示唆された。
来年度以降は、本モデルの動脈硬化病変に対するレニン-アンジオテンシン系の阻害薬(ACE阻害薬とAngII受容体拮抗薬)並びにキマ-ゼの阻害薬の薬効評価を行い、動脈硬化病変形成における血管組織AngII産生の関与をさらに明確にするとともに薬物療法の確立を探求する。

Research Products

• [Publications] 高井真司, 他: "サルキマ-ゼの精製とクローニング" 血管. 20. 207-211 (1997)
• [Publications] Shinji Takai, et al.: "Induction of chymase that forms angiotensin II・in the monkey atherascherotic aorta" FEBS Letters. 412. 86-90 (1997)