標的遺伝子組み換えによる血小板活性化因子受容体機能の解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457033
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 粂 和彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30251218) ; 和泉 孝志 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70232361)
• Keywords: 血小板活性化因子 / PAF / 受容体 / ノックアウトマウス / アナフィラキシ- / エンドトキシンショック / アレルギー

Research Abstract

血小板活性化因子(PAF)はリン脂質性の生理活性脂質であり、炎症やアレルギー反応、エンドトキシンショックなどに深く関与していると考えられている。PAFの機能を明らかにする目的で遺伝的にPAF受容体を欠損させたマウスを作成し、種々の表現形の解析を行った。マウスは正常に生殖をし、出産すること、また、発達や臓器形成などに大きな異常は存在しないこと、さらに血圧や血球数などにも変化の無いことが明らかとなった。しかしながら、卵白アルブミン感作などによるアレルギー誘発試験で野生型とノックアウトマウスは顕著な差を示した。野生型で見られる高度の気管支収縮や、肺胞の肥厚、肺浮腫などは観察されず、また実戦中に死亡するマウスもなかった。これに対して、エンドトキシン注入による血圧低下や、致死に対しては、野生型マウスと遺伝子欠損マウスは両者に著明な差が認められなかった。これらの結果は、PAFは1型アナフィラキシ-ショックのメディエーターであるが、エシドトキシンショックやその致死作用には本質的な役割を果たしていないことを示唆するものである。しかし、PAF受容体過剰発現マウスはエンドト千シンに対する感受性が亢進しており、また、ある種のPAF受容体拮抗薬はエンドトキシンショックや敗血症に効果を持つことより、PAFの別の標的分子のある可能性も示唆された。

Research Products

• [Publications] S.Ishii et al.: "Amurine platelet-activating factor receptor gene : cloning,chromosomal localization and up-regulation of expression by lipopolysaccharide in peritoneal resident macrophages." Biochemical Journal. 314. 671-678 (1996)
• [Publications] S.Ishii et al.: "Bronchial hyperreactivity,increased endotoxin lethality and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexpressing platelet-activating factor receptor." EMBO Journal. 16. 133-142 (1997)
• [Publications] T.Nagase et al.: "Airway responsiveness in transgenic mice overexpressing platelet-activating factor receptor : roles of thromboxanes and leukotrienes." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 156. 1621-1627 (1997)
• [Publications] N.Uozumi et al.: "Role of cytosolic phospholipase A2 in allergic response and parturition." Nature. 390. 618-622 (1997)
• [Publications] T.Yokomizo et al.: "A G-protein-coupled receptor for leukotriene B4 that mediates chemotaxis." Nature. 387. 620-624 (1997)