動脈壁リモデリングの制御機構における血管内皮細胞機能に関する分子病理学的研究〜血管壁遺伝子導入による細胞相互反応の分子機序の解明〜

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457062
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 居石 克夫 九州大学, 医学部, 教授 (70108710)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 賀比古 九州大学, 医学部, 助手 (10188237) ; 橋本 修一 九州大学, 医学部, 助手 (00243931) ; 河野 真司 九州大学, 医療技術短期大学, 助教授 (20225379) ; 中川 和憲 九州大学, 医学部, 助手 (50217668) ; 中島 豊 九州大学, 医学部, 助教授 (50135349)
• Keywords: 遺伝子治療 / HVJ・liposome法 / VEGF / p53 / 動脈硬化 / 血管新生 / アポトーシス / NO

Research Abstract

血管内皮細胞機能の解析を中心にした血管壁障害、修復過程における血管壁リモデリングの分子機構について、本研究で得られる主な研究成果は以下の通りである。
1.血管壁リモデリングと障害内膜内血管新生:1)ヒト冠動脈の硬化内膜にみられる新生血管の病理は、活動性硬化病変であることを示し動脈硬化進展と密接な相関があること、2)本病変の発生には増生平滑筋細胞やマクロファージが産生しているVEGFが関与している可能性があること、3)VEGF遺伝子導入によりヒト病変に極似した動物モデルを作製したこと、4)低酸素によるVEGF発現の誘導における細胞内シグナル伝達の1つにAP-1が重要であること、5)糖尿病性網膜症では、グリア、神経細胞などのVEGF発現が亢進しており、血管増生のみならず透過性亢進に関与していることを明らかにした。
2.HVJ・liposome法による遺伝子導入法の確立:血管壁平滑筋細胞、肝Kupffer細胞、呼吸器気道上皮細胞・癌細胞へのHVJ・liposome法による遺伝子導入法ならびに蛋白発現効率、細胞・組織障害性などを広く検定し、本法の応用性、有効性を確認した。また本法を改良したHVJ・cationic liposome法は導入効率を向上させ、新規のベクターとして期待されることを明らかにした。
3.p53遺伝子導入による動脈内膜肥厚の制御:野生型(wt)p53遺伝子導入は、障害後内膜肥厚を抑制し、その機序としてG1停止とともにM/G2停止、アポトーシス誘導が関与しうることを示した。
4.慢性NO合成阻害による動脈リモデリング、また冠動脈攣縮発生におけるbFGF,IL-1βの促進機構についても検討を行った。
以上より、遺伝子導入法を含めた分子生物学的アプローチによるこれら研究成果は、動脈硬化やPTCA後再狭窄の病態の解明、予防・治療法の確立の為の基礎的研究として重要である。

Research Products

• [Publications] Toshinori Murata: "The temporal and spatial vascular endothelial growth factor expression in retinal vasculogenesis of rat neonates" Lab Invest. 74. 68-77 (1996)
• [Publications] Yoshikazu Yonemitsu: "In situ detection of frequent and active infection of human cytomegalovirus in inflammatory abdominal aortic aneurvsms" Lab Invest. 74. 723-736 (1996)
• [Publications] Toshinori Murata: "The relation between expression of vascular endothelial growth factor and breakdown of the blood-retinal barrier in diabetic rat retinas" Lab Invest. 74. 819-825 (1996)
• [Publications] Toshiaki Kadokami: "Altered serotonin receptor subtypes mediate caronary microvascular hyperreactivity in pigs with chronic inhibition of nitric oxide synthesis" Circulation. 94. 182-189 (1996)
• [Publications] Yoshikazu Yonemitsu: "Characterization of in vivo gene transfer into the arterial wall mediated by the Sendai virus(hemagglutinating virus of Japan)liposomes" Lab Invest. 75. 313-323 (1996)
• [Publications] Yusri Ali Elsayed: "Effects of recombinant human tissue factor pathway inhibitor on thrombus formation and its in vivo distribution in a rat DIC model" Am J Clin Pathol. 106. 574-583 (1996)
• [Publications] 居石克夫: "血栓症治療" メディカルレビュー社, 16 (1996)
• [Publications] 石橋達朗: "血管新生のメカニズムと疾患" 医薬ジャーナル社, 11 (1996)