1996 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
08457102
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
斉藤 隆 千葉大学, 医学部, 教授 (50205655)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒瀬 尚 千葉大学, 医学部, 助手 (10261900)
宮武 昌一郎 千葉大学, 医学部, 講師 (30239420)
|
|---|
| Keywords | T細胞 / 分化 / シグナル伝達 / Jak3 / 遺伝子欠損マウス / アビディティーモデル / プレTCR複合体 / TCR-CD3複合体 |
|---|
| Research Abstract |
(1)既に作製したJak3欠損マウスのT細胞分化を解析した結果、胸腺および末消で自己反応性クローンが除去されておらず、Jak3は増殖シグナルだけでなく、T細胞のネガティブ選択に重要な役割を果たしていることが明らかになった。
(2)T細胞分化におけるTCRシグナル系を解析するため、CD3ε鎖に注目し、特異的な結合分子をクローニングした。CD3ε細胞内領域と会合する分子としてCAST(CD3ε-associatesignaransducer)を得た。CASTはCD3εの膜近傍部に特異的に結合し、ζ鎖には結合しない。CASTは活性化に伴ってチロシンリン酸化を受け、機能的には、dominantegative型のCASTを導入するとIL-2産生系のシグナルとしてのNFATの活性化が抑制されることから、IL-2産生へのTCRシグナルにおける重要な役割を果たすと考えられる。
(3)T細胞分化のアビディティーによる調節をTCRの側から解析するために、HY特異的TgマウスとCD3ζ欠損マウスを交配したマウスを解析することによって、TCR発現レベルが低くMHC/ペプチドは一定という条件におけるT細胞選択を調べた。TCRレベルが下がりTCRシグナルが低下すると、雄でみられたネガティブ選択はポジティブ選択に変化し、雌でみられるポジティブ選択は無選択へと変化した。これからTCRシグナルレベルが直接T細胞選択を制御していることが明らかになった。
(4)TCRβ鎖のみ発現する未熟胸腺細胞株として解析してきたKKFは、実はpTα-βダイマーを有することが判明した。そこでこの複合体を詳細に解析した結果、pTα-βダイマーとは、CD3γ,δ,εが会合するがζ鎖はほとんど会合しない。更に今回、この複合体中にカルネキシン及び我々の発見した12kd蛋白ダイマー(pTAC12)を同定した。その構造解析は未熟分化に重要なインサイトを提供すると思われる。
|
-
[Publications] Aoe,T.: "Heat shock protein 70 mRNA reflects the severity of ischemia/hypoxia-reperfusion injury in the perfused rat liver." Crit.Care Med.25. 324-329 (1997)
-
[Publications] Yamazaki,T.: "A shift from negative to positive selection of auioreactive T cells by the reduced level of TCR signal in TCR-transgenic CD3ζ-deficient mice." J.Immunol.158. 1634-1640 (1997)
-
[Publications] Saijo,K.: "Crucial role of Jak3 in negative selection of self-reactive T cells." J.Exp.Med.185. 351-356 (1997)
-
[Publications] Otsuji,M.: "Oxidative stress by tumor-derived macrophages suppresses the expression of CD3ζ chain of T cell receptor complex and antigen-specific T cell responses" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 13119-13124 (1996)
-
[Publications] Aoe,T.: "Pronounced requircmcnt of CD3ζ-mediated siguals for development of immature rather than mature thymocytes" Int.Immunol.8. 1055-1066 (1996)
-
[Publications] vanVugt,M.J.: "FcRγchain is essential for both surface expression and function of human FcγRI(CD64)in vino." Blood. 87. 3593-3599 (1996)
-
[Publications] Sakiyama,H.: "Site-directed mutagenesis of hamster complement Cls:characterization with an active formspecific antibody and possible involvement of Cls in tumorigenicity." Int.J.Cancer. 66. 768-771 (1996)
-
[Publications] Arase,H.: "INF-γproduction by natural killer cells and NK1.1 ^+Τcells upon NKR-P1 cross-linking." J.Exp.Med.183. 2391-2396 (1996)
-
[Publications] Takahashi,H.: "Inactivation of HIV-1 envelope-specific CD8^+ cytoloxic Τ lymphocytes by free antigenic peptide:A self-veto mechanism?" J.Exp.Med.183. 879-889 (1996)
-
[Publications] Nakano,H.: "Specific interaction between topoisomerase IIβ and CD3ε chain of the Τ cell receptor complex." J.Biol.Chem.271. 6483-6489 (1996)
-
[Publications] Saito,T.: "Handbook of Experimental Immunology" Blackwell Scientific Publications(in press),
