CAG repeat病に生じた病的カスケードの解析

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457187
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 貫名 信行 東京大学, 医学部, 助教授 (10134595)
• Keywords: ハンチントン病 / DRPLA / CAG repeat病

Research Abstract

近年遺伝性神経疾患のなかにtrinucleotide repeatの伸長によると考えられる疾患が存在することが明らかとなってきた。これらのなかに、Kennedy病、Huntington病(HD)、SCA1,dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA),Machado-Joseph病(MJD)などのようにCAG repeatの伸長をcoding regionに認める疾患群が存在する。しかしこれらの遺伝子産物がどのような蛋白であるのか、遺伝子産物の転写にrepeatの伸長がどのような影響を与えるかについては解明されていなかった。最近我々はHuntington病とDRPLAにおいて異常遺伝子産物が確かに発現しており、電気泳動上正常遺伝子産物と分離できることを示した。このことはこれらの疾患においてCAGの翻訳されたpolyglutamineが伸長した蛋白が発現していることを示し、これら一群の疾患(CAG repeat病と呼ばれる)において共通の神経細胞死の機序が存在する可能性を示している。本研究では異常遺伝子産物が同定された現在、その機能に関連する蛋白を同定することによってこれらの遺伝子産物がどのように神経細胞死に関与するかを解明しようとするものである。
現在までに以下のことを行った。
1)DRPLAにおいてのリンパ芽球における遺伝子産物の発現について報告した。
2)DRPLA遺伝子産物の2次元電気泳動による解析を行い、同タンパクのリン酸化の可能性について指摘した。
3)DRPLAタンパクの結合タンパクについてtwo-hybrid法を用いて2クローンについて検討をしている。
4)HD遺伝子産物が微小管に結合することをin vitroで証明した。

Research Products

• [Publications] Yanagisawa,H et al: "A unique origin and multi step process for the generation of expanded DRPLA tripiet repcats" Numan Mol.Genet. 5. 373-379 (1996)
• [Publications] Yazawa,I et al: "Dentatorubral-pallidolugsian atroply(DRPLA)proteins in lymphoblastoid cells" Naurol. 47. 586-588 (1996)
• [Publications] Yazawa,I et al: "Characterization of DRPLA proteins using two-dimeusional electrosphloretic analysis" Brain Res.132. 154-158 (1996)