CAG repeat病に生じた病的カスケードの解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457187
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 貫名 信行 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10134595)
• Keywords: ハンチントン病 / DRPLA / MJD / CAG repeat病

Research Abstract

近年遺伝性神経疾患のなかにtrinucleotide repeatの伸長によると考えられる疾患が存在することが明らかとなってきた。これらのなかに、Kennedy病、Huntington病(HD)、SCA1,dentatorubral-pallidoluysian atrobhy(DRPLA),Machado-Joseph病(MJD)などのようにCAG repeatの伸長をcoding regionに認める疾患群が存在する。しかしこれらの遺伝子産物がどのような蛋白であるのか、遺伝子産物の転写にrepeatの伸長がどのような影響を与えるかについては解明されていなかった。最近我々はHuntington病とDRPLAにおいて異常遺伝子産物が確かに発現しており、電気泳動上正常遺伝子産物と分離できることを示した。このことはこれらの疾患においてCAGの翻訳されたpolyglutamineが伸長した蛋白が発現していることを示し、これら一群の疾患(CAG repeat病と呼ばれる)において共通の神経細胞死の機序が存在する可能性を示している。本研究では異常遺伝子産物が同定された現在、その機能に関連する蛋白を同定することによってこれらの遺伝子産物がどのように神経細胞死に関与するかを解明しようとするものである。現在までに以下のことを解明した。
1)DRPLAにおいてのリンパ芽球における遺伝子産物の発現について報告した。
2)DRPLA遺伝子産物の2次元電気泳動による解析を行い、同タンパクのリン酸化の可能性について指摘した。
3)DRPLAタンパクの結合タンパクについてtwo-hybrid法を用いて2クローンについて検討をしている。
4)MJD遺伝子産物の抗体によって異常遺伝子産物を同定し、その発現について報告した。
5)HD遺伝子産物が微小管に結合することをin vitroで証明し、報告した。

Research Products

• [Publications] Yanagisawa,H. et al.: "A unique origin and multistep process for the generation of expanded DRPLA triplet repeats" Hum.Mol.Genet. 5. 373-379 (1996)
• [Publications] Yazawa,I.et al.: "Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) proteins in lymphoblastoid cells" Neurol. 47. 586-588 (1996)
• [Publications] Yazawa,I.et al.: "Characterization of DRPLA proteins using two-dimensional electrophoretic analysis" Brain Res. 732. 154-158 (1996)
• [Publications] Wang,G-H.et al.: "Machado-Joseph disease gene product identified in lymphocytes and brain" Biochem.Biophys.Res.Com.233. 476-479 (1997)
• [Publications] Yazawa,I.et al.: "Expression of dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) proteins in patients" Neurosci.Lett.225. 53-56 (1997)
• [Publications] Tukamoto,T.et al.: "Huntington's disease gene product,Huntingtin,associates with microtubules in vitro" Mol.Brain Res.51. 8-14 (1997)