不全心筋における心筋細胞内情報伝達路のクロストーク

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457203
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 高橋 利之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40236302)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原田 和昌 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 松井 浩 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30282669)
• Keywords: 不全心筋 / 細胞内情報伝達路 / クロストーク / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / サイトカイン / 蛋白キナーゼ / 細胞内Ca^<2+> / アポトーシス

Research Abstract

本研究の目的は、肥大ないしは不全心筋の形成過程における心筋細胞内情報伝達路間のクロストークを明らかにすること、特に、心筋細胞内Ca^<2+>濃度の変化、蛋白キナーゼ系や転写因子活性化の意義を明らかにすることであった。本年度は、前年度に引く続き、心筋細胞における誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現調節機構とその機能的意義について検討を加えれるとともに、サイトカインによる心筋機能抑制作用におけるAキナーゼ系と他の情報伝達路のクロストークについて解析を加えた。
1)心筋細胞におけるiNOSの発現調節機構とその機能的意義の解明:前年度に引き続き、新生仔ラット由来の培養心筋細胞を用いて、サイトカイン刺激によるiNOS遺伝子の発現調節機構の解析を行い、チロシンキナーゼ系、Aキナーゼ系などの蛋白キナーゼ系、さらにはNF-κB、IRF-1、C/EBPなどの転写因子の間のクロストークが重要であることを報告した(Kinugawa K,et al,Circ Res,1997)。また、心筋細胞に発現したiNOSの機能的意義については、ニワトリ胚由来心室筋細胞を用いた検討も行い、iNOS分子が種や発達段階を超えて、同様の細胞内Ca^<2+>濃度低下作用、細胞収縮抑制作用、陰性変時作用を発揮することを報告した(Shimizu T,et al.,Cardiovasc Res,1998,in press)。
2)サイトカインによる心筋機能抑制作用における情報伝達路のクロストーク:IL-6、TNF-αによる心筋細胞収縮抑制作用の分子的機構に関して、これらのサイトカインのL型Ca^<2+>電流に対する作用について検討を行った。その結果、これらのサイトカインは、β刺激により増強されたL型Ca^<2+>電流を抑制し、Aキナーゼ系とNO-cGMP系(IL-6)ないしはsphingomyelin経路(TNF-α)との間のクロストーク(いわゆるaccentuated antagonism様の相互作用)の存在が示唆された。

Research Products

• [Publications] Kinugawa K, Shimizu T, Takahashi T, et al.: "Transcriptional regulation of inducible nitric oxide synthase in cultured neonatal rat cardiac myocytes." Circulation Research. 81. 911-921 (1997)
• [Publications] Shimizu T, Kinugawa K, Takahashi T, et al.: "Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase in chick embryonic ventricular myocytes." Cardiovascular Research. (in press). (1998)