心不全進展過程におけるエンドセリンの病態生理学的意義の解明

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457206
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 木之下 正彦 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60093168)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 直温 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (30242978) ; 和田 厚幸 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10273400)
• Keywords: 心房性ナトリウム利尿ペプチド / エンドセリン-1 / 心不全 / エンドセリン-A 受容体 / エンドセリン-B 受容体 / 拮抗薬 / HS-142-1

Research Abstract

心不全進展過程にエンドセリン(ET)-1の病態生理学的意義をみるために、イヌに高頻度右室刺激による心不全を作製して、ET-A受容体拮抗薬(FR139317)、ET-B受容体拮抗薬(RES-701-1)を投与して、心不全で亢進している神経体液因子である血漿ノルエピネフリン(NE)、レニン、アルドステロン、ET-1、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)濃度に対する各ET受容体を介するモジュレーションを検討した。その結果ET-A受容体拮抗薬は用量依存性に全身血圧、肺動脈楔入圧を低下、腎血流量、尿量の増加とともに、ANP濃度を低下させたが他の神経体液因子には影響を及ぼさなかった。それに対してET-B受容体拮抗薬は全身血圧、肺動脈楔入圧を増加させ、ET-1濃度を2倍に増加、アルドステロン濃度を低下させたが、ANP,NEには影響がなかった。このことはET-1は副腎からのアルドステロン分泌をET-B受容体を介して刺激していることを示す(Wada A, et al.J Am Coll Cardiol 1997;30:1385-1392)。
ET-A受容体拮抗薬が心不全の予後を延長することが報告されているが、ET-A/ET-B受容体拮抗薬(TAK-044)は心不全において亢進しているレニン・アンジオテンシン系を抑制することからET-A受容体より有効である可能性がある。心不全イヌにおいて検討したところ、ET-A受容体拮抗薬もET-A/ET-B受容体拮抗薬とも心内圧を下げ、尿中ナトリウム排泄を増加した。さらにET-A/ET-B受容体拮抗薬はアルドステロン濃度も下げ、漫性心不全には後者の有用性が示された(Ohnishi M,Wada A, et al.Cardiovasc Res to be submitted)。

Research Products

• [Publications] Ohnishi M, Wada A et al.: "Chronic effects of a novel,orally active endothelin receptor antagonist,T-0201,in dogs with congestive heart failure。" J of Cardiovascular Pharmacology. (in press).
• [Publications] 木之下正彦, 和田厚幸: "心不全における体液恒常性維持に果たす心房性ナトリウム利尿ペプチドの役割" 日本内科学会雑誌. 86. 1670-1673 (1997)
• [Publications] Tsutamoto T, Wada A et al.: "Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure。" Circulation. 96. 509-516 (1997)
• [Publications] Maeda Y, Wada A et al.: "Chronic effects of ANG II antagonist in heart failure : improvement of cGMP generation from ANP." Am J Physiol. 272. H2139-H2145 (1997)
• [Publications] 木之下正彦 他: "循環器検査イラストガイド" 南江堂, 380 (1997)