1997 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン非依存性糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序の解明
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08457259
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
本田 律子 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / インスリン受容体基質 / インスリン作用 / インスリン受容体 / 糖尿病 / IRS-1欠損マウス |
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| Research Abstract |
糖尿病は生活スタイルの欧米化などに伴い急速に増大し、現在その患者数は、600万人ともいわれる重大な成人病である。我々は、糖尿病におけるインスリン抵抗性の役割とインスリン抵抗性の機序を明らかにするためインスリン受容体チロシンキナーゼの主要基質であるインスリン受容体基質1(IRS-1)を欠損したマウスを作製し、軽度のインスリン抵抗性があることを明らかにした。IRS-1欠損マウスのインスリン抵抗性が、インスリン受容体異常症のホモに比べ軽度にとどまる理由はIRS-1を代償する新たな基質であるIRS-2/pp190が存在し、欠損したIRS-1の作用の大部分を代替しているためであることを明らかにした。また、IRS-1欠損マウスのインスリン抵抗性の原因は骨格筋でのインスリン情報伝達障害であり、IRS-2の発現量が十分でないため欠損したIRS-1を完全には代償できないためと考えられた。また、脂肪細胞での糖の取り込みは、約50%に低下していたが、欠損したIRS-1を代償するのは肝臓や骨格筋の場合と異なりpp60/IRS-3であった。インスリン作用は、IRS-1,2,3などのIRSファミリー蛋白質の組織特異的発現やインスリン受容体との親和性の違い、細胞内局在の違いにより調節されていると考えられた。また、IRS-1欠損マウスをインスリン分泌低下型のモデルマウスであるグルコキナーゼ欠損マウスとかけあわせることによりインスリン抵抗性だけでは、高インスリン血症で代償されるため耐糖能障害をきたさないが、分泌低下のバックグラウンドでは耐糖能障害が憎悪し高血糖・糖尿病を発症することを明らかにした。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Tobe,K.: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substratc-1" Nature. 372. 182-186 (1994)
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[Publications] Tobe,K.: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1." J.Biol.Chem.270. 5698-5701 (1995)
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[Publications] Tobe,K.: "Insulin signaling and insulin actions in the muscle and liver of insulin resistant IRS-1 deficient mice." Mol.Cell.Biol.16. 3074-3084 (1996)
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[Publications] Tobe,K.: "Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins." MOl.Cell.Biol.16. 4765-4772 (1996)
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[Publications] Tobe,K.: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes." J.Biol.Chem.272. 25839-25844 (1997)
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[Publications] Tobe,K.: "Protein kinase B (c-Akt) regulates glucose transport,glycogen synthesis and protein synthesis by insulin." J.Biol.Chem.(in press). (1997)
