1996 Fiscal Year Annual Research Report
アドレノメデュリン及びPAMPの発現,分泌調節とシグナル伝達機序の解明
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08457269
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417)
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| Keywords | アドレノメデュリン(AM) / PAMP / 降圧ペプチド / 遺伝子発現調節 / エンドトキシンショック / 血管内皮細胞(EC) / 血管平滑筋細胞(VSMC) / 心筋細胞 |
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| Research Abstract |
AM前駆体mRNAは副腎以外にも肺,心臓,腎臓など多くの組織でかなりの量発現していること、またAMは血中を循環してホルモンとして循環調節に関与することをこれまでに明らかにしている。さらに、血管組織や培養血管内皮細胞(EC),血管平滑筋細胞(VSMC)での多量の遺伝子発現及びAMの産生が見出され、その産生は種々の循環調節因子やリポポリサッカライド(LPS),IL-1,TNFなどのエンドトキシンショック誘動因子により著しく亢進することから、AMは局所因子としても循環調節に関与する可能性を示した。
本年度は、AM遺伝子発現及び分泌調節機序解明の一環として、ヒト敗血症性ショック及び出血性ショック患者の血中AM濃度の検討を行った。その結果、敗血症性ショック患者では検討した全ての患者で血中AM濃度は著しく上昇し、正常者の100倍に達する例も認められた。また、血中AM濃度と抹消血管抵抗との間に負の相関性が認められ、AMがエンドトキシンショックなどの低血圧症時に降圧性物質として機能している可能性が示唆された。さらに、出血性ショック患者においても、正常値の約4倍程度のAM濃度の上昇が見られ、出血性ショック時の血行動態への関与が考えられる。
一方、AMmRNAは心臓でも高濃度存在することから、ラット培養心筋細胞を用いて、AM遺伝子発現調節の検討を行った。その結果、心筋細胞自体が血管平滑筋細胞に匹敵する高濃度のAMmRNA及びペプチドを産生していることが明らかになり、また、TNFやIL-1などのサイトカインによりAM遺伝子発現の顕著な亢進が見られた。
現在AM遺伝子の5'プロモーター領域の詳細な解析を行っており、それによりこれらの因子の関与する発現機序が明らかになるものと思われる。
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[Publications] Kato J.,et al.: "Plasma adrenomedullin concentration in patients with heart failure." J.Clin.Endocrinol. Metab.81. 180-183 (1996)
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[Publications] Inatsu H.,et al.: "Distribution and characterization of rat immunoreactive proadrenomedullin N-terminal 20 peptide (PAMP) and the augmented cardiac PAMP in spontaneously hypertensive rat." Biochem.Mol.biol.Int.38. 365-372 (1996)
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[Publications] Shimokubo T.,et al.: "Adrenomedullin : Changes in circulating and cardiac tissue concentration in Dahl salt-sensitive rats on a high-salt diet." Clin.Exp.Hypertens.18. 949-961 (1996)
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[Publications] Ishimitsu T.,et al.: "Behaviour of adrenomedullin during acute and chronic salt loading in normotensive and hypertensive subjects." Clin.Sci.91. 293-298 (1996)
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[Publications] Osajima A.,et al.: "Adrenomedullin-sensitive receptors are preferentially expressed in cultured rat mesangial cells." Eur.J.Pharmacol.315. 319-325 (1996)
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[Publications] Kangawa K.,et al.: "Adrenomedullin : a new hypotensive peptide." J.Hypertens.219. 656-662 (1996)
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[Publications] 杉本恒明,松本昭彦他編 (分担)寒川賢治他: "Annual Review循環器1996 (分担)アドレノメデュリンとPAMP" 中外医学社, 8 (1996)
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[Publications] 宇井理生編 (分担)南野直人他: "シグナル伝達実験法 (分担)生理活性ペプチドの検索" 羊土社, 12 (1996)
