遺伝子導入による抗癌剤の感受性増強とその癌化学療法への応用

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457318
• Research Institution: Fukui Medical University
• Principal Investigator: 堀内 哲也 福井医科大学, 医学部・附属病院, 助手 (20211550)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下松谷 匠 福井医科大学, 医学部・附属病院, 助手 (00187486) ; 村岡 隆介 福井医科大学, 医学部, 教授 (10026924)
• Keywords: 抗癌剤感受性 / 遺伝子治療 / PD-ECGF cDNA / dThdPase / 5-FU / by stander effect

Research Abstract

抗癌剤感受性増強を目的とした遺伝子治療研究を展開してきた。その一部は癌の増殖及び転移形成における血管新生と癌細胞アポトーシスの検討へと継続してきた。癌の血管新生は胃癌(Cancer Res,1996)・大腸癌(Cancer Res,1997)・食道癌(Cancer,1997)・肝細胞癌(Hepatology,1997)など癌種の区別なく患者予後に密接に関連しており,また血行性転移の形成に強く関与していることも明らかにしてきた(Cancer Res,1996,1997)。VEGFを介する癌細胞と間質の間のクロストークは胃癌患者の予後にまで関連していることが見い出された(J Clin Oncol,1997)。PD-ECGF(Thymidine Phosphorylase,dThdPase)はVEGFに並ぶ代表的なangiogenic peptideであり、我々は血管密度の高い胃癌においてはPD-ECGFとVEGFが共発現していることを明らかにした(Cancer Letters,1997)。こうして腫瘍の血管新生に密接に関連するPD-ECGF/dThdPaseは5′DFURなどフッ化ビリミジン系抗癌剤の感受性にもかかわっていることからPD-ECGF cDNAをヒト肺腺癌細胞株PC-9にリポフェクチン法により導入してPD-ECGF cDNAのstable transfectant PC9-DPE2を得ることがてきた。このtransfectantは母細胞PC-9の50倍のdThdPase活性が認められ、これらは免疫組織染色やWestern blotでも確認した。また、5′-DFUR,Tegafur及び5-FUに対する感受性は母細胞に比べてそれぞれ167倍、26倍,8倍の増強が認められ、By stander効果が細胞非接触でも生じることを明らかにした(Br J Cancer,1997)。すなわち感受性増強を目的にした遺伝子治療は少なくともPD-ECGF cDNAの系において癌性腹膜炎時の腹膜腔への局所投与が理論的に成立することを示した。

Research Products

• [Publications] 谷川允彦: "Tumor angiogenesis and expression of thymidine phosphaylasel platelet derved endothelial cell growth factor in human gastric carcinoma" Cancer Letters. 108. 281-290 (1996)
• [Publications] 谷川允彦: "Extent of Tumor Vascalarization Correlates with Prognosis and Hematogenous Metastasis in Gastric Carcinomas" Cancer Research. 56. 2671-2676 (1996)
• [Publications] 加藤泰史: "Enhancement of drug sensitivity and a bystander effect in PC-9 Cells transfected with a plateletdenied endothelial cell growth tactor thymidine phosphorylase cDNA" British Journal of Cancer. 75(4). 506-511 (1997)
• [Publications] 北岡昭宏: "Improvement of in Vitro Chemosensitivity Assay for Human Solid Tumors by Application of a Preculture Using Collagen Matrix" Clinical Cancer Research. 3. 295-299 (1997)
• [Publications] 谷川允彦: "Tumor Angiogenesis and Mode of Metasis in Patients with Colorectal Cancer" Cancer Research. 57. 1043-1046 (1997)
• [Publications] 谷川允彦: "Association of tumour vasculature with tumour progression and overall survival of patients with nonearly gastric carcinomas" British Journal of Cancer. 75(4). 566-571 (1997)
• [Publications] 谷川允彦: "Tumor Vascularity Correlates with the Proguosis of Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma" American Cancer Society. 79(2). 220-225 (1997)
• [Publications] 天谷博一: "Association of vasculer endthelial growth Pactor expression with tumor angiogenesis,survival and thymidine phophorylasel platelet-derived endothelial cell growth factor expression in human colorectal cancer" Cancer Letters. 119. 227-235 (1997)
• [Publications] Caide Lu: "Spontaneous Apoptosis Is Inversely Related to Intratumoral Microvessel Density in Gastric Carcinoma" Cancer Research. 57. 221-224 (1997)
• [Publications] 松村光誉司: "Platelt-derived endothelial cell growth factor/thymifine phosphaylase expression correlated with tumor angiogenesis and macrophage infiltration in colorectal cacer" Cancer Letters. (発表予定).